潜因性脳卒中(Cryptogenic stroke)の分類まとめ

潜因性脳卒中

 虚血性脳卒中は、心原性脳塞栓症、血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞、その他の機序による脳梗塞が大部分を占めます。しかし病因が明らかでない潜因性脳卒中(cryptogenic stroke)があります。この中には診断未確定の発作性心房細動や卵円孔開存による奇異性脳塞栓症などが含まれます。本記事では潜因性脳卒中の分類をまとめました。

分類

 潜因性脳卒中という用語は、厳密な診断評価を行ったにもかかわらず、原因と考えられるものが認められない虚血性脳卒中のカテゴリーに属する。

 潜因性脳卒中の分類は、国立神経疾患・脳卒中研究所(NINDS)の脳卒中データバンクで研究目的として最初に考案され、後にTOAST分類で修正された。最適な治療が根本的なメカニズムに関連しているため、これらの分類が臨床の現場でますます使用されるようになってきている。

 臨床現場で最も多く使用されているTOAST分類では、Cryptogenic stroke(またはTOAST分類の用語ではstroke of undetermined origin)は、標準的な血管、心臓、血液学的評価を行ったにもかかわらず、明確な心原性脳塞栓症、血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞に起因しない脳梗塞と定義されている。TOAST分類における原因不明の脳卒中のカテゴリーには、卵円孔開存、大動脈弓状アテローム、僧帽弁付着糸状構造物などの心臓塞栓症の潜在的原因が確立されていない患者、および潜在的な血栓性障害を有する患者が含まれる。潜因性脳卒中には、脳卒中の原因が2つ以上同定されている患者も含まれる。

原因不明の塞栓性脳卒中(ESUS)

 ほとんどのcryptogenic strokeは、塞栓性である可能性が高い。この理解は、Embolic stroke of undetermined source(ESUS、原因不明塞栓性脳卒中)と呼ばれる概念によって捉えられており、近位動脈狭窄や心原性脳塞栓症のない非ラクナ性脳梗塞と定義されている。従来の潜因性脳卒中の定義が完全な評価を必要としなかったのに対し、ESUSは完全な標準評価が行われたことを示唆している。ESUSの基準は以下の通りである。

  • CTまたはMRIで検出された脳卒中で、ラクナ梗塞ではないもの(ラクナ梗塞とは、最大径がCTで1.5cm以下、MRIの拡散画像では2.0cm以下である小動脈の分布にある皮質下梗塞と定義される)。
  • 虚血部を供給する動脈腔内狭窄率が50%以上の頭蓋外または頭蓋内アテローム性動脈硬化症がないこと。
  • 塞栓症の主要なリスク原因となる心原性脳塞栓症がない(すなわち、持続性または発作性心房細動、持続性心房粗動、心臓内血栓、人工心臓弁、心房筋腫またはその他の心臓腫瘍、僧帽弁狭窄、最近(4週間以内)の心筋梗塞、左室駆出率が30%未満、弁膜症性疣贅、感染性心内膜炎がないこと)。
  • 脳卒中の他の特定の原因は確認されていない(例:動脈炎、解離、片頭痛、血管痙攣、薬物乱用)。

 このように、ESUSはcryptogenic stroke(潜因性脳卒中)のサブセットであり、原因不明の脳卒中のほとんどは、おそらく未確定の原因による塞栓性脳卒中である可能性を強調している。

考えられる機序

 cryptogenic strokeの数多くのメカニズムが提示されている。最も可能性の高いメカニズムは以下の通りである。

  • 発作性心房細動(Af)、大動脈性アテローム性疾患、またはその他の心原性脳塞栓症
  • 全身の静脈循環を起源とし、卵円孔開存(PFO)、心房中隔欠損、心室中隔欠損、肺動静脈奇形などの心外循環を介して全身の動脈循環に流入する奇異性脳塞栓症。
  • 未定義の血栓症(抗リン脂質抗体に関連するものや悪性腫瘍の高凝固性を有する潜伏癌に関連するものを含む高凝固状態)
  • 狭窄性脳血管疾患(頭蓋内および頭蓋外の動脈硬化性疾患で狭窄率が50%未満のもの)およびその他の血管障害(解離など)

 また、未確認のメカニズムが存在し、発見が待たれている可能性もある。

心臓または大動脈内の潜因性脳塞栓症

 ほとんどの潜因性脳卒中の塞栓性の出現は、原因が心臓、大動脈、または大動脈内の潜因性脳塞栓症であることを示唆している。塞栓性脳卒中のリスクが低い、または不確かな心大動脈疾患には、診断が困難または不顕性の心房細動および関連する心房性疾患、心房中隔異常、複雑な大動脈アテロームなどがある。

潜因性発作性心房細動

 潜因性発作性心房細動とは、心房細動の既往歴のない患者における無症候性発作性心房細動のことであり、モニタリング技術によってのみ検出される。潜因性心房細動と脳卒中との関連を示す証拠は、高血圧があり、ペースメーカーや除細動器を最近植え込んだことのある心房細動の既往歴がない65歳以上の2,580人の被験者を対象としたプロスペクティブなASSERT研究にある。3ヵ月目の時点で、植え込み装置によって検出された不顕性心房頻脈性不整脈は10%の患者で発生しており、臨床的心房細動(ハザード比[HR]5.6、95%CI 3.8-8.2)および虚血性脳卒中または全身性塞栓症の複合エンドポイント(HR 2.5、95%CI 1.3-4.9)のリスクの増加(平均2.5年)と関連していた。虚血性脳卒中または全身性塞栓症を経験した少なくとも3ヵ月間の継続モニタリングを受けた被験者(n = 51)において、潜因性心房細動は全体で26人(51%)に検出された。しかし、虚血性脳卒中または全身性塞栓症の30日前までに発生した不顕性心房細動は4人(8%)にしか検出されなかった。このように、潜因性心房細動は塞栓性イベントのリスクの増加と関連していたが、ほとんどの被験者において潜因性心房細動と脳卒中との明確な時間的関係は認められなかった。

心房中隔異常

 PFO、心房中隔瘤、心房中隔欠損を含む心房中隔異常は、潜因性脳卒中と関連している。他の潜因性脳卒中を起こしたことのある患者では、PFOおよび心房中隔瘤の有病率が増加している。さらに、包括的な評価にもかかわらず、中~高リスクのPFOを有し、他の明らかな脳卒中の原因がない塞栓性虚血性脳卒中を有する60歳以下の患者において、PFO閉鎖術が再発リスクを減少させるという質の高いエビデンスがある。この設定では、PFOを介した奇異性脳塞栓症が最も可能性の高い脳卒中のメカニズムであると結論するのが妥当である。

心房性心疾患

 心房の構造的および機能的変化は、血栓形成および塞栓のリスクを高める可能性がある。左心房心疾患のマーカーには、左心房肥大、心房線維症、proBNPの上昇、V1誘導のP波終末力速度(PWTFV1)、心房細動が含まれる。心房細動の診断がなくても、心房機能障害のバイオマーカーは虚血性脳卒中のリスク増加と関連している。例えば、血清トロポニンおよびproBNPは心房細動と脳卒中の両方に関連している

 同様に、心電図で測定できる心房収縮の指標であるPWTFV1は、心房細動がなくても脳卒中リスクと関連している。心原性脳塞栓症はproBNPまたはPWTFV1が上昇している患者において最も可能性の高い脳卒中のメカニズムであると推定されているが、これらの上昇した心臓バイオマーカーと虚血性脳卒中との間の因果関係を確立することは困難である。心疾患および上昇した心臓バイオマーカーは全身性アテローム性動脈硬化症のマーカーでもあるため、この関連は混同されている。さらに、これらのバイオマーカーは臨床現場では広く利用されておらず、管理のための有用性はまだ不明である。しかし、バイオマーカーは、長期モニタリングを必要とせずに脳卒中時に測定可能であるという利点があり、その結果、心原性塞栓症の高リスクを検出する可能性がある

 これらのバイオマーカーのいずれかが、二次的な脳卒中予防における心原性脳塞栓症のメカニズムと抗凝固療法への反応を確実に予測することを確認するためには、臨床試験を含むさらなる前向き研究が必要である。

動脈原性塞栓症

 胸部大動脈の動脈硬化性プラークは、脳卒中、一過性脳虚血発作、他の動脈床への塞栓につながる、全身性塞栓症の重要な潜在的な原因である。大動脈アテローム性動脈硬化症患者における血栓塞栓症のリスクは、厚さ4mm以上または潰瘍化と定義されるmixed plaqueが存在する場合に増加する。

 近位大動脈アテロームの他に、遠位大動脈の塞栓原因が潜因性脳卒中の潜在的な原因として提示されている。心臓MRIを用いた1件の研究では、下行大動脈弓部の混合(mixed)アテロームが逆行性フローを介して脳卒中につながる可能性が示唆された。拡張期に下行大動脈の逆流が脳に供給する大血管に到達したのは、潜因性脳卒中患者の最大24%であった。この所見は、下行大動脈弓内の塞栓物質が逆流中に脳血管系に入り込み、虚血性脳卒中を引き起こす可能性を示唆している。

肺シャント

 肺動静脈奇形または動静脈瘻による肺内右から左へのシャントは、いくつかの小規模な研究で潜因性脳卒中と関連している

 脳卒中の他の潜在的な原因には、大動脈の動脈硬化および大動脈解離がある。

狭窄性大動脈硬化性疾患

 潜因性脳卒中の症例の中には、潜在性アテローム性動脈硬化症や非狭窄性で不安定なプラークを含む未検出の大血管疾患が原因となっている場合がある。脳卒中リスクの増加と関連している非狭窄性(50%未満)頸動脈疾患の画像特徴には、プラーク潰瘍化、プラークの厚さ3mm以上、プラーク内出血、線維性被膜破裂、脂質を多く含むコア、プラーク輝度が含まれる。

 カナダのESUS患者138人のコホートでは、非狭窄性頸動脈プラーク(狭窄率50%未満)が39%の患者に認められ、脳卒中側と同側では対側と比較してより高い頻度で認められた(61対39%、調整後オッズ比1.83、95%CI 1.05-3.18)。前方循環型脳卒中患者579人を対象とした別の報告では、MRIおよび頸部MRAによる研究で、頸部MRAでのプラーク内出血は、脳梗塞と同側の方が対側に比べて多かった(相対リスク2.1、95%CI 1.4-3.1)。ESUSを受けた197人の患者のうち、脳梗塞と同側にプラーク内出血を認めた41人(21%)は、ESUSから大動脈アテローム性動脈硬化症に再分類された。

 剖検研究から得られたデータは、虚血性脳卒中は頭蓋外および頭蓋内大血管狭窄の程度が低い(例えば、30~70%)か、または血管腔内の損傷が認められない脆弱なプラークと関連している可能性があることを示唆している。259人の致死的虚血性脳卒中患者を対象とした症例対照研究では、頭蓋内アテローム性プラーク(狭窄の有無にかかわらず)が62%に認められた 。さらに、進行した血栓と30~70%の狭窄を伴うプラークが4例(1.5%)で梗塞の原因と考えられており、これは非剖検研究では潜因性に分類されるグループであった。同じ研究者によるその後の研究では、椎骨動脈起源または近位椎骨動脈に関与するプラークおよび狭窄は、前方循環梗塞と比較して、後方循環梗塞の患者の2倍以上に認められた(調整オッズ比2.10、95%CI 1.01-4.38)。これらの病変は、脳幹および後方循環における脳卒中の割合がこれまでに評価されていたよりも大きい可能性がある。

その他の原因

 感染症に関連する血栓性疾患は、若年の健康な患者における原因不明の脳卒中の原因となりうる。一例として、COVID-19パンデミック時に発生した脳卒中は、まれではあるが、多くの場合、潜因性によるものであった。従来の脳卒中のメカニズムに加えて、COVID-19に関連する虚血性脳卒中の潜在的なメカニズムには、高凝固性、重度の炎症、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の機能不全、心機能不全、および重度の呼吸器疾患の結果が含まれる。

疫学とリスク要因

 大規模な疫学研究では、虚血性脳卒中の25~40%が潜因性脳卒中であることが一貫して報告されている。これらの研究における脳卒中のサブタイプの発生率および有病率は、研究集団の人口統計学、診断の定義、診断評価の範囲、および方法論に基づいて異なる可能性がある。したがって、他の確定原因の脳卒中(例:片頭痛、解離、血管炎)のいくつかは、不十分な検査または診断的検出の限界のために、未確定カテゴリー(すなわち、潜因性)に誤って分類されたことが考えられる。しかし、ほとんどの登録機関ではこれらの他の原因が稀であることを考えると(通常、脳卒中全体の5%未満である)、これはすべての脳卒中を説明するものではないだろう。

人口統計学的因子

 潜因性脳卒中のリスクは人口統計学的に異なる可能性があり、黒人およびヒスパニック系の発生率は白人よりも高いが、年齢および性別との明確な関連は明らかにされていない。

 TOAST分類で「その他の病因が確定している」(解離を含む)と分類されている脳卒中を除いて、すべての脳卒中のサブタイプは若年者ではまれであり、発症率は年齢が上がるにつれて劇的に上昇する。いくつかの研究では、潜因性脳卒中は若年者に不釣り合いに発症することが報告されているが、証拠は一貫していない。

 Northern Manhattan Stroke Study(NOMASS、1993年~1996年)では、若年者(45歳未満)の脳卒中の55%が潜因性によるものであったのに対し、高齢者(45歳以上)群では42%であった。

 2003年のメタアナリシスでは、若年者(50歳未満と定義)と脳卒中とのオッズ比は0.6(95%CI 0.4-1.0、p = 0.05)と逆相関していた。

 他の脳卒中登録では、若年層での発症率が低く(23~34%)、高齢層と同様の結果が得られている。

 潜因性脳卒中の発生率は、白人よりも黒人やヒスパニック系アメリカ人の方が高い可能性がある。NOMASSでは、潜因性脳卒中を含むすべての虚血性脳卒中サブタイプの発生率は、黒人およびヒスパニック系アメリカ人の方が白人よりも高かった。Greater Cincinnati/Northern Kentucky Stroke Study(GCNKSS)では、黒人の脳卒中の年間罹患率は白人に比べて2倍(10万人あたり125対65)であり、この結果は黒人患者と白人患者の検査パターンの違いによる混同ではなかった。サンディエゴでは、メキシコ系アメリカ人患者で潜因性脳卒中の有病率が増加しており(46%近く)、これもまた診断検査の違いでは説明できない統計であった。

その他の危険因子

 危険因子はしばしば脳卒中のメカニズムを解明するのに役立ち、重複することもあるが、危険因子とメカニズムは概念的には異なる。したがって、高血圧(危険因子)の存在は、潜因性脳卒中の病因分類(すなわち、メカニズム)を排除するものではない。潜因性脳卒中の危険因子を他の脳卒中の亜型と比較することは可能であるが、その比較は定義上の制約によって大きく妨げられている。例えば、心房細動は、脳卒中のサブタイプが定義されているために、潜因性脳卒中ではまれである。さらに、大動脈虚血性脳卒中(例:高血圧、高脂血症、末梢血管疾患、糖尿病)および心原性塞栓症(例:急性冠イベント)に関連する危険因子は、潜因性性脳卒中患者では過小評価されている。

 いくつかの研究では、他の脳卒中サブタイプと比較して、潜因性脳卒中では高血圧が少ないことが報告されている。しかし、潜因性脳卒中の患者は、脳卒中を発症していない対照群と比較して高血圧の有病率が高い可能性があり、1件のケースコントロール研究では、高血圧が潜因性脳卒中と関連していることが明らかになった(オッズ比4.5、95%CI 1.5-13.2)。

 潜因性脳卒中患者の心疾患の有病率は10~30%と様々である。ロチェスターでは、冠動脈疾患の有病率は大動脈アテローム性動脈硬化症のサブタイプよりも潜因性のサブタイプの方が低かった。

 血栓形成促進状態および血栓症になりやすい遺伝的多型の有病率を評価した研究では、これらが脳卒中以外の対照者よりも潜因性脳卒中患者に多く見られるという説得力のある証拠は得られていない。それにもかかわらず、利用可能な報告は少なく、決定的なものではない。

臨床検査の特徴

 潜因性脳卒中の患者は、典型的には、突然発症した局所的な神経学的障害と脳画像上の皮質性大脳半球(「塞栓性」)梗塞の局所所見を呈する。潜因性脳卒中患者を対象としたある研究では、27%の患者に皮質徴候が認められ、59%の患者に突然の発症が認められた 。ラクナ症候群はまれで、通常5%未満である。初期症状の重症度は様々であるが、平均的には心原性脳塞栓症よりも軽度で、ラクナ梗塞よりも重症である傾向がある。

 皮質性大脳半球梗塞は患者の62~84%に認められる 。脳卒中データバンクに掲載されている潜因性脳卒中の40%には皮質梗塞が認められた。PFO-ASAの研究では、314人の潜因性脳卒中患者のうち、56%に皮質性梗塞が認められた。ドイツの脳卒中研究では、原因不明の脳卒中患者の約2%が最初の7日間に脳実質の出血性変化を起こしており、これは心原性脳卒中の割合と同程度であり、塞栓性の機序を示唆している。大脳皮質下の脳卒中(15mmを超える)もまた、原因が潜因性または心原性のいずれかである傾向がある。

 潜因性脳卒中の患者では、心エコー検査で最も多く発見される異常は、卵円孔開存(PFO)、心房中隔瘤(ASA)、および大動脈アテロームである。指標となる脳卒中に関連した経食道心エコー検査のタイミング(72時間未満 vs 72時間以上)は、感度を変化させないようである。これらの所見の多くの臨床的意義はまだ不明であり、相対的なリスクと適切な管理については相反する研究がある。