潜因性脳卒中(cryptogenic stroke)に対する卵円孔開存(PFO)の診断・治療適応まとめ

心原性

 卵円孔開存(PFO)に起因する脳塞栓症患者における脳卒中再発予防の選択肢には、抗血栓薬による内科的治療、経皮デバイスを用いた卵円孔の閉鎖、まれに外科的アプローチを用いた閉鎖があります。経皮的卵円孔閉鎖術の適応を判断する指標に、奇異性脳塞栓症リスク(RoPE)スコアがあります。今回、PFO関連脳塞栓症における二次的脳卒中予防のための診断・治療適応をまとめました。

評価と治療適応

 PFOの閉鎖術は奇異性脳塞栓症を予防し、脳卒中の再発リスクを低下させる可能性がある。いくつかの結果は相反するものであるが、ランダム化比較試験からのエビデンスでは、現在のところ、PFO閉鎖術がPFO関連脳塞栓症を有する患者の再発リスクを減少させるのに有効であることを示唆している。

患者選択

 潜因性脳卒中(cryptogenic stroke)とPFOを有する患者(年齢60歳以下)に対しては、経皮的PFO閉鎖術の方が抗血小板療法単独よりも虚血性脳卒中の再発予防に効果的であるエビデンスが多数存在する。

  • 60歳以下(≦60歳)の明らかに塞栓性と思われる虚血性脳卒中患者で、中~高リスクのPFOを有し、包括的な評価にもかかわらず他の明らかな脳卒中の原因がない症例に対しては、抗血小板療法単独ではなく、抗血小板療法に加えて経皮的にPFOを閉鎖することを提案する。エビデンスは、大きな右左シャントまたは関連する心房中隔瘤(ASA)を有する患者で、閉鎖術の有益性が高いことを示唆している。この推奨は、PFO閉鎖術による中等度の絶対的な脳卒中リスクを減少させ、デバイス留置に伴う負担や有害性が低いと評価された患者に適用される。
  • 塞栓性脳卒中を呈する60歳以下(≦60歳)の患者で、総合的な評価を受けたにもかかわらず、中程度から高リスクのPFOを有し、他に明らかな脳卒中の原因となるものがなく、心臓外科手術の同時適応(例:弁膜症の手術適応)を有する60歳以下の患者には、PFO関連脳卒中後の二次的な脳卒中予防のためにPFOを外科的に閉鎖することが適切である。
  • 塞栓性脳卒中を呈する60歳を超える(>60歳)患者で、PFOを有し、包括的評価で他の明らかな脳卒中の原因が確認されなかった場合には、経皮的PFOデバイス閉鎖術や抗凝固療法ではなく、抗血小板療法を行うことを推奨する。例外は、急性深部静脈血栓症、肺塞栓症、その他の静脈血栓塞栓症を有する患者を含む、奇異性塞栓症の強い臨床的証拠を有する患者には、深部静脈血栓症(DVT)が誘発されていない場合、または血栓性疾患を有する場合には、少なくとも数ヵ月間、無期限に抗凝固療法が行われるべきである。

 PFOと脳卒中との関連はこの60歳以下のグループで最も強いため、二次的脳卒中予防のためのPFO閉鎖術を推奨する基準として60歳以下を含めた。

 潜因性脳卒中患者におけるPFOの管理に関する国内および学会のガイドラインのいくつかは、2017年にPFO閉鎖術による脳卒中再発リスクの減少を示した3つのランダム化試験が報告される前に発表されたものである。したがって、これらのガイドラインは時代遅れであり、PFO閉鎖に対する現在のアプローチとは一致しない。対照的に、PFO患者の管理に関する2018年のヨーロッパのポジションペーパーおよび2020年のアメリカ神経学会のPractice advisoryからの勧告は、筆者らのアプローチと類似している。今後、ガイドラインの更新が期待されている。

虚血性脳卒中の他の原因の除外

 PFO閉鎖術を検討している患者は、虚血性脳卒中の他の原因が除外されていること、およびPFO関連脳卒中(PFOを介した奇異性塞栓症)が最も可能性の高い機序であることを確認するために、脳卒中神経内科医と循環器科医の両方による包括的な評価を受けるべきである。

 脳卒中のサブタイプを分類するために臨床現場で使用されている最も使用されているTOAST分類では、潜因性脳卒中(TOAST分類の用語ではstroke of undetermined origin)は、広範な血管・心臓検査、血液検査にもかかわらず、明確な心原性脳塞栓症、大動脈アテローム性動脈硬化症、小動脈性、またはその他の病因不明の疾患に帰することができない脳梗塞と定義された。この分類では、PFOは虚血性脳卒中の原因機序としては認められなかった。

急性虚血性脳卒中のサブタイプのTOAST分類

  • 大動脈アテローム性動脈硬化症
  • 心原性塞栓症
  • 小血管閉塞
  • その他の病因が決定された脳卒中
  • 病因不明の脳卒中(Stroke of undetermined etiology )
    • 2つ以上の原因を特定
    • 陰性評価
    • 不完全な評価

 しかし、中リスクまたは高リスクのPFOを有し、PFO以外の脳卒中病因が同定されていない塞栓性脳卒中患者は、PFO関連脳卒中と診断すべきであることが提案されている。PFO関連脳塞栓症について、他に明らかな脳卒中の原因がないことを十分に評価され、以下の特徴によって特徴づけられる虚血性脳卒中と定義する。

  • 梗塞領域に大血管狭窄(50%以上)または閉塞がないこと
  • 心房細動を認めず、他の高リスク心原性の原因となるものがない。
  • 画像診断で急性ラクナ梗塞(1.5cm以下の深部穿通枝梗塞)がなく、臨床的ラクナ症候群(皮質徴候を伴わない片麻痺・感覚障害)がない。

虚血性脳卒中の一次リスクが高い原因

  • 心房細動
  • 発作性心房細動
  • 左心房血栓
  • 左室血栓
  • 洞不全症候群
  • 心房粗動
  • 最近の心筋梗塞(脳卒中発症前1ヶ月以内)
  • 僧帽弁狭窄症またはリウマチ性弁膜症
  • 人工心臓弁と機械式心臓弁
  • 慢性心筋梗塞と低駆出率(<28%)を伴うもの
  • 拡張型心筋症(既往歴のある診断または左室拡張で駆出率が40%未満または短縮率が25%未満のもの
  • 非細菌性血栓性心内膜炎
  • 感染性心内膜炎
  • 心臓内乳頭状線維弾性腫
  • 左房粘液腫

虚血性脳卒中の一次リスクが低い、または不確実な原因

  • 心原性脳塞栓症の原因
    • 僧帽弁輪石灰化
    • 卵円孔開存
    • 心房中隔瘤
    • 心房中隔瘤と卵円孔開存
    • 血栓のない左室瘤
    • 左房もやもやエコー(”smoke”)
    • 駆出率が30%未満のうっ血性心不全
    • 心尖部無動(akinesia)
    • 心尖部アキネジア以外の壁運動異常(運動低下(hypokinesia)、無動(akinesia)、異常運動(dyskinesia))
    • 肥大型心筋症
    • 左室肥大
    • 左室心筋緻密化障害/non-compaction
  • 大動脈塞栓症の原因
    • 上行大動脈または近位弓部の複雑性アテローム(厚さ4mm以上の突出、移動性プラーク、プラーク潰瘍化)

 評価には、ラクナ梗塞や非虚血性脳病変を除外するための脳神経画像検査、大動脈動脈硬化、解離、その他の血管障害による脳卒中を除外するための頭蓋内および頭蓋外神経血管画像検査が含まれるべきである。

 経食道心エコー検査は、PFOを確認し、上行大動脈または大動脈弓部アテローム、心房中隔欠損、またはPFOとは無関係な塞栓症の心原性原因を除外するために使用される。12誘導心電図(ECG)および24時間心電図モニタリングで心房細動の証拠がないこと、心電図および24時間の心臓モニタリングで心房細動が検出されない場合は、40歳以上の成人の心原性虚血性脳卒中または心原性一過性脳虚血発作(TIA)患者に対して数週間(例:30日)の外来心臓モニタリングが必要である。

 PFO閉鎖術を検討している脳卒中患者に対しては、高凝固状態(抗リン脂質症候群および高ホモシステイン血症など)を除外するための血液学的検査が必要である。

PFOの評価

 経胸壁心エコー検査(TTE)、経食道心エコー検査(TEE)、経頭蓋ドップラー検査(TCD)は、攪拌生理食塩水コントラスト剤(”バブルスタディ”)と併用することで、PFOに関連する右から左へのシャントを検出することができる。これらの方法のうち、シャントの部位と大きさ(例:PFO、心房中隔欠損)を視覚化できるのはTEEのみである。

 TTEまたはTEEは、安静時、Valsalva法を使用して、咳をしながら攪拌生理食塩水コントラスト剤を静脈内注射して実施される。マイクロバブル(典型的には3つ以上)が右心房を満たす3心拍以内に左心房に現れる場合、この試験は陽性とみなされる。PFOを介したシャントを同定(または除外)するためには、複数回の撹拌生理食塩水コントラスト剤の注入が必要な場合がある。いくつかのケースでは、PFOを通る断続的な流れもカラードップラーで可視化される。状況によっては、鎮静後に患者が十分なバルサルバを行うことができない場合があるため、鎮静(一般的にはTEE時に使用)を行う前に心臓内シャントの存在を検出するのが最善である。

 側頭骨窓から中大脳動脈を超音波照射するTCDは、安静時、Valsalva法を用いて、咳をしながら撹拌生理食塩水コントラスト剤を静脈内に注入して行います。中大脳動脈に気泡が検出されれば右から左へのシャントが陽性と考えられる。

 TTEはTEEよりも忍容性が高く、TEEやTCDよりも広く使用可能であるため、初期検査として使用されることが多い。しかし、TTEはTEEに比べてPFOの検出感度が低く、解剖学的特徴を十分に示すことができない。したがって、PFO閉鎖術の候補となる患者は、先行するTTEが陰性またはPFO診断不能であった場合でも、初期検査として、またはTTEまたはTCDのフォローアップ検査としてTEEを受けるべきである。一般的に、PFO閉鎖術の候補となるのは、包括的な評価にもかかわらず、PFO以外の脳卒中またはTIAの原因が明らかでない、塞栓性脳卒中またはTIAを有する60歳以下の患者である。PFO閉鎖術の候補ではない患者に対しては、TTEまたはTCDが右から左へのシャントで陰性の場合、一般的にフォローアップTEEは必要ない。

 PFO閉鎖術の候補となるすべての患者は、TTEまたはTCDで検出されたPFOを示唆する特徴を有する患者を含めて、TEEによる前臨床画像検査を受けるべきである。

PFOは最も可能性の高い脳卒中のメカニズムであるか?

 60歳以下の患者で包括的な評価を行ったにもかかわらず、PFOに関連した塞栓性脳梗塞があり、他に明らかな脳卒中の原因がない場合、PFOを介した奇異性脳塞栓症が最も可能性の高い機序であり、PFO閉鎖術が必要と結論づけるのが妥当である。

 虚血性脳卒中がPFOに関連しているか、別の機序に関連しているかを評価する際には、PFOが脳卒中の原因である可能性を高める特徴を探すべきである。これらには以下が含まれる。

  • 右から左へのシャントフローを増加させる因子(例:PFOサイズが大きい、慢性右心房高血圧、脳卒中発症時のValsalva法)。
  • 塞栓性脳卒中の存在
  • 心房中隔瘤を合併している場合
  • 静脈血栓症のリスクまたは存在
  • 動脈硬化性危険因子またはその他の虚血性脳卒中の可能性のある原因がない場合

 PFOの大きさは一般的に、撹拌生理食塩水コントラスト剤を用いた心エコー検査で明らかになった右から左へのシャントの程度から推定され、右心房の拡張後3心拍以内に自然発生的に、またはValsalva法後に左心房の1フレームに現れるマイクロバブルの数に基づいている。試験によって多少のばらつきはあるが、シャントサイズは以下のように等級付けできる。

  • グレード0:マイクロバブルなし
  • グレード1(小):マイクロバブル1~5個
  • グレード2(中程度):6~25マイクロバブル
  • グレード3(大):マイクロバブル>25個

 1件の小規模研究では、カラードップラーTEEでのジェットサイズの評価による剖検時のPFO測定、および造影TEEでのマイクロバブルの数は、剖検所見とよく相関していた。剖検時のPFOが10mmを超える患者では、造影TEEでのマイクロバブルが25個を超える大規模なシャントが認められた。

 脳卒中の他の潜在的な原因についての広範な評価は重要である。一般集団におけるPFOの有病率が高く、PFOに関連した脳卒中のリスクが低いことを考えると、包括的な評価を行ったにもかかわらず、他の明らかな脳卒中機序を伴わない塞栓性虚血性脳卒中とPFOとの因果関係については、常にある程度の不確実性がある。PFOが「無実の傍観者」であり、別のメカニズムが脳卒中に関与している可能性は、高齢患者および脳卒中の危険因子(例:高血圧、高コレステロール血症、喫煙)が知られている患者に特に当てはまる。脳卒中の他の明らかな病因がない若年患者では、特にDVTが存在する場合(奇異性塞栓症の原因となる可能性があるため)、因果関係が最もよく推察される。

 PFO関連脳卒中の可能性を確立するために特に関連する評価には、以下のようなものがある。

病歴

 病歴には、イベント直前の状況を明確にする具体的な質問が含まれるべきである。患者はPFOを介した右から左へのシャント流量を増加させるようなことをしていたか、例えば、緊張していたか、激しく咳をしていたか、重いものを持ち上げたり押したりしていたか。長時間の不動(例えば、術後の状態、狭い航空会社の座席に座って足を支え、膝を曲げた状態)、脱水症、高凝固状態など、深部静脈血栓症のリスクはなかったか。

塞栓性脳卒中はあるか?

 脳塞栓症は、神経画像検査で複数の血管領域に梗塞が認められる場合や、大脳皮質とその直下の皮質下白質が関与する単一のくさび形の梗塞が認められる場合に特に可能性が高い。塞栓性脳卒中では、神経学的障害は典型的には発症時から最大であり、急速に改善する傾向がある。塞栓性脳卒中がPFOに関連しているかどうか、あるいは別の機序に関連しているかどうかは、神経画像所見だけでは確実に判断できない。しかし、特定の所見はPFOをより示唆しているかもしれない。

 Risk of Paradoxical Embolism(RoPE)研究データベースの奇異性脳卒中とPFO(n = 1,141)またはPFOなし(n = 1,539)の被験者のデータを分析したところ、PFOの有病率が有意に高いことに関連する特徴は、広範囲の脳卒中(オッズ比[OR] 1.36)、画像診断で見られる特徴的な脳卒中(OR 1.53)、表在性(大脳または小脳皮質が関与している)脳卒中の部位(OR 1.54)であった。

PFOのリスク割り当て

 中~高リスクのPFOに関連する特徴には、シャントサイズが大きいこと、関連する心房中隔瘤、虚血性脳卒中に先行する肺塞栓症または深部静脈血栓症を併発していることが含まれる。PFOでトラップされた血栓はめったに見られないが、この所見は非常にリスクの高いPFOであり、外科的治療を必要とする可能性があることを裏付けるものである。

静脈血栓塞栓症の評価

 PFO関連脳塞栓症を有し、他に明らかな脳卒中の原因がないすべての患者において、DVTの評価を行うことを推奨する。理想的には、脳卒中発症後2~3日以内に、脳卒中に関連した臥床状態で静脈血栓症が二次的に発症する前に評価を行うべきである。

 虚血性脳イベントまたはその他の塞栓性イベントが疑われる患者を検査するためにX線静脈造影またはMR静脈造影法を使用した研究では、近位下肢または骨盤の深部静脈血栓症の発生率にばらつきがあることが明らかになっている(10~22%)。深部静脈血栓症が記録されている患者のうち、ほとんどの患者は静脈血栓症の症状や徴候を認めなかった。PFO関連脳塞栓症を有し、他に明らかな脳卒中の原因がない患者における近位深部静脈血栓症の発生率が比較的低いことについては、いくつかの可能性が考えられる。

  • これらの研究では、深部静脈血栓症の評価は不完全であった。
  • 塞栓は血小板フィブリン粒子で構成されており、通常は全身の静脈床を循環しているが、従来の検査では小さすぎて見ることができない。これらの粒子は肺の効率的な溶解系によって除去される。しかし、PFOまたはASDを介してシャントされると、それらの粒子は分解されずに脳循環に移動する可能性がある。
  • 血栓は、デバイスリード上の心臓、PFOの端またはトンネル内、またはASAで形成される。
  • 塞栓の発生源は全身の動脈循環にある。
  • 深部静脈血栓が、塞栓性イベントの発症から静脈撮影までの間に消失(溶解、完全塞栓、再疎通)している。
  • 近位の深部静脈血栓は、静脈内血栓溶解療法で治療された患者では溶解することがある。

RoPEスコア

 奇異性脳塞栓症のリスク(RoPE)スコアは、潜因性脳卒中と思われる患者において、PFOが偶発的または病因性である確率を推定する。RoPEスコアから得られる脳卒中のPFO寄与率は大きく異なり、年齢や血管危険因子の存在とともに減少する。RoPEスコアが高いのは、血管リスク因子を持たず、神経画像検査で皮質梗塞を認める若年患者に見られるように、病原性の高い高リスクPFOを示唆している。対照的に、RoPEスコアが低い場合は、血管リスク因子を有する高齢の患者で見られるように、偶発的でリスクの低いPFOを示唆している。RoPEスコアは、PFO閉鎖術から恩恵を受ける可能性のある患者を選択するためには有効ではないが、RoPEスコアが非常に高い患者ではPFO閉鎖術を勧めるか、RoPEスコアが非常に低い患者ではPFO閉鎖術を拒否するかの決定をサポートするのに役立つかもしれない。

Risk of Paradoxical Embolism (RoPE) score

特徴点数
高血圧の既往歴なし1
糖尿病歴なし1
脳卒中やTIAの既往歴なし1
非喫煙者1
画像上の皮質梗塞あり1
年齢 
18~295
30~394
40~493
50~592
60~691
≥700
  • 合計点:0~10点
  • 最大スコア(30歳未満で高血圧、糖尿病、脳卒中やTIAの既往歴がなく、非喫煙者で皮質梗塞のある患者)10点
  • 最小スコア(70歳以上で高血圧、糖尿病、脳卒中の既往歴があり、現在喫煙者で皮質梗塞がない者) 0点

デバイス閉鎖術の除外

 経皮的デバイス閉鎖術の除外には、下大静脈フィルターの存在、出血リスクの上昇または凝固障害、デバイスの配置に適さない血管、心臓、またはPFOの解剖学的構造が含まれる。

抗凝固療法患者における特別な考慮事項

 既知のイベントまたは同定可能な一過性の危険因子によって誘発された静脈血栓塞栓症の患者は、一般的に3~12ヵ月間抗凝固療法で治療される。このような場合には、抗凝固療法が中止されるまでPFOデバイス閉鎖術を延期することができる。RESPECT試験でPFO閉鎖術に割り付けられた患者では、術後30日以上の静脈血栓塞栓症の発生率は、既往歴のない患者よりも、深部静脈血栓症の既往歴のある患者の方が高かった。

 慢性抗凝固療法の適応を有する塞栓性脳卒中患者(例:非誘発性深部静脈血栓症または再発性深部静脈血栓症)に対しては、PFO閉鎖術の有用性は不明である。このような患者に対しては、慢性的に抗凝固療法のみを継続するか、あるいはPFO閉鎖術(経皮的デバイスまたは手術)を行うかを決定する際に、血栓症、塞栓症、介入リスクを考慮した個別化された学際的な意思決定の共有を提案する。

情報提供後の意思決定

 PFO閉鎖術の利点、リスク、代替治療の選択肢を含めた検討は、脳神経内科医と循環器科医が患者と話し合わなければならない。患者は、患者自身の価値観および嗜好を考慮した適切な情報に基づいた意思決定を行うために、治療選択肢の即時および長期的な潜在的な利点およびリスク(PFO経皮的デバイス閉鎖術による脳卒中再発リスクの低下および心房細動リスクの増加を含む)を理解すべきである。

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