潜因性脳卒中の診断・治療まとめ

潜因性脳卒中治療

 潜因性脳卒中は脳卒中の原因検索後につけられる除外診断です。心原性脳塞栓症、大動脈アテローム性動脈硬化症、小動脈疾患、その他の病因が明らかでなく、ECGおよび24時間心電図で心房細動が認められない場合に診断が下されます。初発の潜因性脳卒中の患者には、長期心臓モニタリングの結果を待っている間は、抗凝固療法ではなく抗血小板療法を行うことを推奨しています。今回、潜因性脳卒中の診断・治療をまとめました。

評価と診断

 潜因性脳卒中は、潜在的な脳卒中の病因を徹底的に調査した上での除外診断である。標準評価で原因が認められない場合に、潜因性脳卒中の診断が下される(心原性脳塞栓症、梗塞部位に関係する血管の大動脈アテローム性動脈硬化症(狭窄度50%以上)、小動脈疾患、その他の病因の証拠がなく、ECGまたは24時間心臓モニタリングで心房細動の証拠がない場合)。

 患者の年齢は、考えられる虚血性脳卒中の機序に影響を及ぼす。頸動脈解離は若年成人で最も多い原因である。その他の考慮事項としては、先天性心疾患、最近の妊娠、高凝固状態、不正薬物使用、代謝障害、片頭痛などがある。

 早発性動脈硬化症や後天性心疾患は30歳以上の成人に多く、60歳以上の患者では潜在性心房細動が発見されることが多くなっている。

標準評価

 急性虚血性脳卒中患者の標準評価には、病歴、身体診察、病変の位置・局所分布を決定するための脳画像検査、最も可能性の高い原因を特定するための血管画像検査および心臓評価が含まれる。臨床検査では通常、全血球数、心臓酵素・トロポニン、プロトロンビン時間、INR、活性化部分トロンボプラスチン時間などの検査が行われる。

 標準的な評価では原因の可能性が高いと判断できない場合には、追加の検査を行うこともある。

脳画像検査

 突然の神経学的悪化または急性期脳卒中のすべての患者において、CTまたはMRIによる緊急の脳画像検査が必須である。拡散強調画像を用いた脳MRIは、急性期脳梗塞、小梗塞、脳幹梗塞の検出には、単純CTよりも優れている。MRIおよびCT上の虚血性脳病変の局在部位は、特定の脳卒中機序を示唆しうる。

  • 単一の皮質脳梗塞や小脳梗塞は、大動脈、心臓、大動脈からの塞栓機序を示唆している。
  • 複数の血管領域での皮質または広範囲な皮質下梗塞は、心臓または大動脈からの塞栓症の近位部の原因を示唆している。
  • 多様な年齢で1つの血管領域の梗塞がある場合は、大動脈の塞栓性原因を示唆する。
  • 大脳動脈間の境界領域に沿った梗塞(境界域や分水嶺)は、脳卒中のメカニズムとして低血流(低灌流)または多発性の小塞栓を示唆している。
  • 大脳皮質下の小梗塞は小血管疾患からのラクナ梗塞を示唆している

 虚血性脳卒中の原因としての小血管疾患の診断は、CTまたはMRI上の非皮質性小梗塞の位置がラクナ症候群の臨床的特徴と相関している場合には、一般的に神経画像検査によって確定される。しかし、標準的な血管危険因子を持たず、白質病変や以前に白質深部小梗塞を起こしたことのない50歳未満の患者に深部小梗塞が認められた場合は、潜因性とみなされることがある。

血管画像検査

 脳卒中の原因となる病変(例:動脈硬化性狭窄または閉塞、解離)を同定するための血管イメージングは、MRA、コンピュータ断層撮影血管造影(CTA)、頸動脈ドップラー超音波検査、経頭蓋ドップラー超音波検査、血管造影で行うことができる。神経血管イメージングは、頭蓋外(内頸動脈・椎骨動脈)および頭蓋内(内頸動脈、椎骨動脈、脳底動脈、ウィリス動脈輪)の大血管を評価すべきである。

 緊急の血管内治療が予定されていない限り、非侵襲的な方法が一般的に用いられる。MRAまたはCTAが望ましいが、CTAとMRAが利用できない場合や禁忌の場合は、超音波検査法(頸動脈ドップラーおよび経頭蓋ドップラー)を併用することもできる。最初の非侵襲的血管検査を選択する際には、個々の施設での利用可能性と専門知識が大きな要因となる。

 解離の診断を確認するために様々な神経画像法が使用されるが、脂肪抑制 T1 MRIは、MRAやCTAでは正常に見える血管でも、解離に起因する血管内血腫を明らかにすることができる。

 従来の血管造影検査は通常、急性血管内治療が検討されている場合や、非侵襲的検査で確定診断がでない場合のフォローアップのために用いられる。

心臓および大動脈の評価

 急性虚血性脳卒中の基本的な心臓評価には、発作性心房細動(AF)の有無を調べるために心電図、発症後少なくとも最初の24時間の心臓モニタリング、心エコー検査が含まれる。

 経胸壁心エコー(TTE)および経食道心エコー(TEE)は、塞栓症の疑いのある心原性・大動脈原性の評価に有効な診断検査である。ほとんどの患者では、TEEはTTEよりも高品質の画像が得られ、感度・特異度とも高いが、特定の条件(例:左室血栓)ではTTEでよりよく観察される。しかし、TEEは侵襲的手技であり、重症の患者には耐えられない可能性がある。TTEは侵襲性が低く、ほとんどの施設で容易に利用できるため、TTEは初期検査として選択するのが妥当である。

 TTEは、以下のような心臓または大動脈の塞栓原因が疑われる患者の大多数にとって望ましい初期検査である。

  • 45歳以上の患者
  • 左室血栓の疑いが高い患者
  • TEEが禁忌とされている患者(食道狭窄、不安定な血行動態など)やTEEを拒否する患者

 以下のような状況では、塞栓症の発生源を特定するためにTEEが特に有用であると考えられる。

  • 心血管疾患のない45歳未満の患者(心筋梗塞や弁膜症の既往歴がない場合)。
  • 検査前に心原性塞栓の原因の可能性が高く、TTEで陰性結果である可能性が高い患者
  • 心房細動があり、左心房または左心耳血栓が疑われる患者、特に抗凝固療法が行われていない場合には、TEEが治療に影響を及ぼす場合に限る
  • 心臓弁が機械弁であるか、感染性心内膜炎や衰弱性心内膜炎が疑われる患者
  • 大動脈の病因が疑われる患者

 塞栓性を呈する潜因性脳卒中またはTIAを有する60歳以下の患者、特に心血管系の危険因子を有しない患者に対しては、TTEで診断不能な場合にはTEEを行うことを推奨する。TEEは、カラードップラー検査と安静時、咳嗽時、Valsalva法を併用して撹拌生理食塩水を注入して行う。データは限られているが、原因不明の塞栓性脳卒中(ESUS)患者61例を対象としたプロスペクティブ研究では、TEE上の異常で16%が治療方針を変更したことが明らかになっている。

 撹拌性生理食塩水を用いた経頭蓋ドップラーは、卵円孔開存(PFO)、心房中隔欠損、肺内シャントを同定するためにも使用され、右から左への心内シャントの同定および定量化には心エコー検査よりも感度が高いようである。しかし、TEEは心房中隔壁の形態学的詳細を提供する可能性がある。

 PFOまたは心房中隔欠損による奇異性塞栓症による脳卒中またはTIAの診断は、伝統的に除外診断とされてきた。PFOまたは心房中隔欠損は、他に原因が特定できない60歳以下の患者において、潜因性塞栓性脳卒中またはTIAの原因と考えられてきた。しかし、現在では、中リスクまたは高リスクのPFOを有し、他の脳卒中病因が同定されていない塞栓性脳卒中患者は、PFO関連脳卒中であると認識されるべきである。

 患者の年齢、従来の脳卒中危険因子、脳卒中の既往歴を組み合わせた比較的単純なスコアリングシステムを用いて、原因不明の脳卒中がPFOに起因する可能性を推定することができる。奇異性脳塞栓症のリスク(RoPE)スコアは、他覚的な脳卒中を有する患者においてPFOが偶発的または病因性である確率を推定する。RoPEスコアから得られる脳卒中のPFO寄与率は大きく異なり、年齢および血管危険因子の存在とともに減少する。RoPEスコアが高いのは、血管リスク因子を持たず、神経画像検査で皮質梗塞を認める若年患者で見られるように、病原性の高い高リスクPFOを示唆している。対照的に、RoPEスコアが低い場合は、血管リスク因子を有する高齢の患者に見られるように、偶発的でリスクの低いPFOを示唆している。したがって、このスコアは神経内科医や循環器内科医がどの患者にPFO閉鎖術を行うべきかを決定する際に使用することができる。

 PFOや心房中隔欠損がある場合は、下肢ドップラーエコーを標準検査として下肢静脈内の血栓の原因を検索し、45歳未満では高凝固状態の検索を行うのが妥当である。骨盤MR静脈撮影は有用性が限られているが、特定の条件(例:最近の骨盤手術や腫瘤)では使用できる。

高度評価

 上記の標準評価にもかかわらず原因が不明な虚血性脳卒中患者に対しては、追加検査が必要である。

長期心臓モニタリング

 発作性心房細動は、一過性で、頻度が低く、ほとんど無症状の場合、連続遠隔測定や24時間または48時間ホルターモニターなどの標準的な心臓モニタリングでは検出されないことがある。最適なモニタリング方法(連続遠隔測定、外来心電図、シリアル心電図、転送型心電図モニタリング、挿入型心臓モニタリング(ICM;植込み型心臓モニターまたは植込み型ループレコーダーと呼ばれることもある)など)は不明確であるが、モニタリングの持続時間が長いほど高い診断率が得られる可能性がある。筆者らは、潜因性虚血性脳卒中または潜因性TIAを有するすべての成人患者に対して、数週間(例:30日)の外来での心臓モニタリングを推奨している。モニタリングの最初の期間に心房性異所性興奮またはその他の異常がある患者には、多くの場合、植え込み型モニターを使用して、より長時間のモニタリングを行う。

高度な心臓画像診断

 MRIを用いた心臓構造画像診断は、左室血栓、孤発性左室緻密化障害、複雑な大動脈アテロームなど、心エコー検査では見逃してしまう可能性のある塞栓症の潜在的な原因を特定するのに有用である。

血管評価

 高度な血管イメージングは、標準的なMRAやCTAでは検出が困難な病変を明らかにするのに有用である。これらは、小血管炎や血管障害(例:カテーテル血管造影)や不顕性アテローム性動脈硬化性プラーク(例:高分解能MRA)などの特定の条件で検討される。

 従来の血管造影法は,小・中規模の動脈を可視化するための標準的な非侵襲的方法(MRA,CTA,超音波検査)よりも優れている。従来のカテーテルを用いた血管造影法の中で最も広く使用されているデジタルサブトラクション血管造影法は、動脈狭窄の程度を決定し、いくつかの非動脈硬化性血管障害を識別するためのゴールドスタンダードであり続けている。血管異常は急性期に解消する可能性があるため、カテーテルによる血管造影は脳卒中発症後最初の数時間が最も効率的であると考えられる。

 経頭蓋ドップラー(TCD)超音波検査による30~60分間のモニタリングは、心臓、大動脈から発生した無症候性の微小塞栓子を検出するのに有用であり、それによって潜因性脳卒中の塞栓原因の可能性を指摘することができる。

 最新の高分解能MRI技術は、従来の画像検査で検出されるような血管腔内狭窄ではなく、血管壁を直接可視化することを可能にしている。これらの方法は、動脈硬化性、血管痙攣性、炎症性血管障害の鑑別、貫通動脈を閉塞する非狭窄性プラークの証明、亜狭窄性プラークを含むプラーク脆弱性を示唆する特徴の同定など、頭蓋内動脈病理の評価に有望である。しかし、高分解能MRIの利用可能性は限られており、信頼性を確立し、画像所見が血管病理学的にどの程度相関しているかを判断するためには、さらなる研究が必要である。

血液学的検査

 動脈性高凝固状態(例:抗リン脂質抗体症候群、高ホモシステイン血症)の血液学的検査は、多くの潜因性脳卒中患者、特に若年者、ループスの既往歴またはループスに適合する症状を有する患者、または原因不明の静脈または動脈血栓イベント、流産、原因不明の血小板減少症などの抗リン脂質抗体症候群を示唆する特徴を有する患者に適応となる。

 抗リン脂質抗体症候群の検査に加えて、静脈血栓症に関連した高凝固状態(例:第V因子ライデン変異、プロトロンビン遺伝子変異、プロテインS欠乏症、プロテインC欠乏症、抗トロンビン欠乏症)の追加検査は、心臓または肺の右から左へのシャントの証拠がある患者に対して、一部の専門家によって提案されている。

 潜因性脳卒中および血管炎を示唆する全身性または体質性の症状を有する患者に対しては、スクリーニング検査として、赤血球沈降速度(ESR)、C反応性蛋白(CRP)、血清クリオグロブリン、抗核抗体(ANA)、抗好中球細胞質抗体(ANCA)、補体レベルなどの測定が行われる。

専門的評価

 標準的な評価および高度な評価では診断不能な再発性脳卒中患者の一部では、他のまれな遺伝的および後天的危険因子の検索が必要となることがある。

 専門的な検査には、以下の検査が含まれる。

  • マンモグラフィ、便潜血、胸部・腹部・骨盤CTによる潜在性悪性腫瘍の検査。
  • ファブリー病の原因遺伝子、MELAS、CADASILなど、脳卒中に関連する遺伝性症候群の検査。
  • 頭痛・脊髄障害・認知機能障害など、中枢神経系の原発性血管炎(PACNS)を示唆する症状を有する患者に対して、脳脊髄液検査目的の腰椎穿刺。
  • 血管炎、血管内リンパ腫、特定の感染症が疑われる患者の診断に必要な脳生検。
  • 虚血性脳卒中のまれな原因である肺動静脈奇形は、胸部X線写真上の結節、右から左へのシャントの徴候(チアノーゼ、ばち指、虚血性脳卒中や脳膿瘍の既往歴など)、原因不明の喀血、低酸素血症や呼吸困難、遺伝性出血性毛細血管拡張症が疑われる患者や既往などの特徴がある場合に疑われることがある。遅延性右左シャントは、しばしば経食道心エコー検査(バブルスタディー)で検出され、胸部CTまたは肺動脈造影で確定診断される。

治療

 潜因性脳卒中患者に対する急性期治療は、他のタイプの虚血性脳卒中と変わりはない。二次予防のための抗血栓療法の選択は、明確な治療目標が特定できないため困難である。

急性期治療

 脳卒中発症から4.5時間以内に治療が可能な虚血性脳卒中患者にはtPA(アルテプラゼ)による静脈内血栓溶解療法が有効であり、近位前方循環における大動脈閉塞が原因の虚血性脳卒中患者には第2世代ステントリトリーバー装置を用いた機械的血栓摘出術が有効である。これらの介入の対象とならない潜因性脳卒中患者の急性期管理も、他の虚血性脳卒中のサブタイプの患者と同様である。

二次予防

 二次予防のためには、虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作(TIA)患者のほとんどは、利用可能なすべてのリスク軽減戦略を用いて治療すべきである。現在実行可能な戦略には、降圧療法、抗血栓療法、スタチン療法、生活習慣の改善がある。

 潜因性脳卒中後の二次的脳卒中予防のための抗血栓療法の選択は、右から左へのシャントを有する卵円孔開存(PFO)を除いて、明確な治療目標が特定できないために困難である。それにもかかわらず、抗血小板療法は、潜因性脳卒中を含む非心原性脳塞栓症のほとんどの患者に推奨されている。

 孤発性心房中隔瘤(ASA)またはアテローム性大動脈疾患を有する潜因性脳卒中患者の最適な管理については、不確実性がある。また、特定の凝固障害の最適な管理についても、現時点では不明である。したがって、抗血小板療法は通常、これらの条件を有する潜因性脳卒中患者に推奨される。

抗凝固療法の有用性の欠如

 原因不明の塞栓性脳卒中(ESUS)を有する患者を含む、潜因性脳卒中患者における再発予防に対する抗血小板療法と比較して、抗凝固療法の有用性は証明されていない。

 リバーロキサバン(イグザレルト®)やダビガトラン(プラザキサ®)などの直接経口抗凝固薬(DOAC)は、ESUSを含む潜因性脳卒中患者の経験的治療として使用すべきではない。NAVIGATE-ESUS試験では、7,200人以上のESUS患者をリバーロキサバンまたはアスピリンによる治療に無作為に割り付けた。中間解析の結果、リバーロキサバンは脳卒中や全身性塞栓症の発生率には効果がなかったが、リバーロキサバン群では大出血の増加が認められたため、この試験は無益であるとして早期に中止された。同様に、5,300人以上のESUS患者を対象としたRE-SPECT ESUS試験では、19ヵ月後の脳卒中(どのタイプのものであっても)の発生率は、ダビガトラン群とアスピリン群で同等であった(それぞれ4.1%と4.8%/年)。

 COMPASS試験では、安定した動脈硬化性血管疾患を有する27,000人以上の患者を、リバーロキサバン(2.5mg 1日2回)+アスピリン(100mg 1日1回)、リバーロキサバン(5mg 1日2回)、またはアスピリン(100mg 1日1回)のいずれかに無作為に割り付けた。虚血性脳卒中のサブタイプの二次解析では、追跡調査中に虚血性脳卒中を発症した291人の患者が同定された。このグループでは、42人(14%)でESUSの基準を満たしていた。リバーロキサバン+アスピリン群では、アスピリンのみの群と比較してESUSの発生率が低かった(ハザード比0.30、95%CI 0.12-0.74)。二次解析としての限界があることに加え、本試験は脳卒中の既往歴のある患者を対象に実施されていないため、脳卒中の既往歴のある患者に対する最適な治療法を決定するために使用することはできない。

 Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study(WARSS)では、非心原性脳卒中患者における虚血性脳卒中の再発予防において、アスピリンとワルファリンを比較したが、ワルファリンのアスピリンに対する優越性は認められなかった。虚血性脳卒中患者において、2年後のイベント率(脳卒中の再発または死亡)は、ワルファリン投与群ではアスピリン投与群と比較して有意差はなかった(それぞれ15.0%対16.5%)。

 WARSSのデータをポストホック解析したところ、脳卒中の重症度が軽度(National Institutes of Health Stroke Scale score≦5)の患者、脳幹を免れた後方循環梗塞を有する患者、ベースライン時に高血圧症のない患者などの特定のサブグループでは、ワルファリン投与はアスピリン投与と比較して2年後の脳卒中の再発または死亡が有意に少ないことが示された。塞栓性機序と一致する梗塞病変を有する潜因性脳卒中患者のサブグループでは、アスピリンと比較してワルファリンの方がイベント発生率は低かった(12対18%、ハザード比0.66、95%CI 0.37-1.15)が、この差は統計学的に有意ではなかった。WARSSデータのポストホック解析では、心房細動と心機能障害に関連するマーカーであるNT-proBNPの値が高い患者では、脳卒中または死亡の複合エンドポイントがアスピリン治療よりもワルファリン治療の方が有利であるという結果が得られている。これらの結果は、比較的少数の患者を対象としたポストホック解析に基づくものであるため、慎重に解釈しなければならず、ワルファリンが潜因性脳卒中患者の特定のサブグループにおいて有益であるかどうかを決定するためには、さらなる前向き研究が必要である。

長期心臓モニタリング留置

 初発の潜因性脳卒中患者において心房細動を検出するための長期心臓モニタリングの結果を待っている間は抗血小板療法を行い、長期モニタリングで心房細動が検出されなかった場合には抗血小板療法を継続することを推奨する。

 脳卒中の専門家の中には、このようなアプローチを支持する無作為化試験のエビデンスがないにもかかわらず、心筋塞栓症の疑いが高い場合に抗凝固療法を行う人もいる。例えば、長期的な心臓モニタリングの結果を待っている間に、発作性心房細動の危険因子が複数存在する場合には、標準的な評価の後に潜因性を示す急性塞栓性脳卒中患者に対して、退院時に経験的な経口抗凝固療法を開始する専門家もいる。これらには、CHA2DS2-VAScスコアが高いこと、複数の血管領域に皮質または大規模な皮質下梗塞が存在すること、左心房性心不全の証拠(例:左心房拡張、収縮尺度、駆出率の低下、左心耳の大きさと形態、心電図上のP波の分散、および頻回の上室性期外収縮(PAC)などが含まれる。さらなる抗血栓療法は、30日間の心臓モニタリングで検出された心房細動の有無によって指示されるべきである。

モニタリング上での潜在性または不顕性の心房細動

 筆者らは、潜因性脳卒中と最初に診断された患者で、長期モニタリングで検出された任意の期間の心房細動を有する患者に対しては、たとえ脳卒中から期間が離れて検出されたとしても、ワルファリンまたは直接経口抗凝固薬(DOAC)による抗凝固療法を推奨する。

 ほとんどの専門家は、長期モニタリングで発見された潜在性または不顕性の心房細動は抗凝固薬で治療すべきであることに同意している。しかし、モニタリングで非常に短時間(例えば30秒以下)またはまれに発作性心房細動が検出された場合に抗凝固薬治療を行うことについては、コンセンサスが得られていない。

PFOの存在

 中程度または高リスクのPFOを有する塞栓性脳卒中患者は、現在ではPFO関連脳卒中に分類されている。抗血小板療法に加えて経皮的PFO閉鎖術が、バブル試験で右から左へのシャントが検出されたPFOを有する塞栓性脳卒中の60歳以下の患者に推奨されている。例外として、急性深部静脈血栓症、肺塞栓症、他の静脈血栓塞栓症を有するPFO患者は、少なくとも数ヶ月間抗凝固療法で治療される。

再発性潜因性脳卒中

 抗血小板療法を受けている患者で潜因性脳卒中が再発し、長期心臓モニタリングによる再評価で心房細動が認められない場合には、同じ抗血小板薬を継続するか、別の抗血小板薬に切り替えるかの選択肢がある。原因不明の塞栓性脳卒中が再発している患者には、経験的抗凝固療法に切り替えることも妥当な選択肢である。

予後

 他の脳卒中のサブタイプと比較して、潜因性脳卒中は3ヵ月、6ヵ月、1年後の予後が良好である傾向がある。約50~60%の患者が追跡調査時にmRSで2未満のスコアを示している。死亡率は心原性脳塞栓症よりは低いが、小動脈疾患よりは高い。

 全体的に、心原性脳卒中後の短期的な脳卒中再発リスクは、大動脈動脈硬化性脳卒中後の初期リスクの高さと小動脈疾患性脳卒中後のリスクの低さの中間である。4件の大規模な集団ベース研究のOxfordメタアナリシスでは、潜因性脳卒中後の脳卒中再発リスクは7日目で1.6%、1ヵ月目で4.2%、3ヵ月目で5.6%であった。NINDS脳卒中データバンクでは、1ヵ月時点で3%の潜因性脳卒中患者に再発イベントが認められた。NOMASS研究では、3ヵ月後の再発リスクは3.7%であり、Oxfordのメタアナリシスよりもわずかに低かった。 2年後の再発リスクは14~20%であった。脳卒中データバンクでは、潜因性脳卒中は2年後の再発リスクが最も低く、低再発リスクの独立した予測因子であった。5年後の長期再発リスクはロチェスターで33.2%であり、他のサブタイプと有意差はなかった。

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