COVID-19で入院した高齢患者におけるせん妄の有病率・危険因子・臨床的関連性

COVID-19

 せん妄は加齢とともに増加し、基礎疾患の治療に影響を及ぼします。COVID-19感染症で入院した認知症のある高齢者は認知症のない高齢入院患者と比べて、せん妄を起こすリスクが4倍高い結果を示す報告がありました。またせん妄は院内死亡率の上昇と関係していました。今回COVID-19入院患者のせん妄の有病率・リスク因子・予後を検討した論文を紹介します。

J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021 Feb 4;glab039. doi: 10.1093/gerona/glab039.

要旨

  • 背景:せん妄の有病率は加齢とともに増加し,予後不良と関連している。筆者らは、COVID-19で入院した高齢患者におけるせん妄の有病率と危険因子、および入院期間や死亡率との関連を調査することを目的とした。
  • 方法:COVID-19で入院した65歳以上の患者を対象としたレトロスペクティブ研究である。データは電子カルテから収集し、全例が入院時にせん妄の評価を受けた。2群比較、ロジスティック回帰およびCox比例ハザードモデルを用いて、せん妄の危険因子および上記の転帰を検討した。
  • 結果:白人患者 235 人のうち 48 人(20.4%)がせん妄を呈したが、その内訳は、低活動型が 41.6%、過活動型が 35.4%、混合型が 23.0%であった。認知機能障害を有する患者は、SARS-CoV-2 感染前に認知機能が正常であった患者と比較して、せん妄を発症するリスクが 4 倍近く高かった(OR 3.7;1.7~7.9 95%CI、p=0.001)。せん妄の存在は、症状発症から入院までの期間や急性期医療での入院期間に変化を与えなかったが、死亡リスクの増加と関連していた(HR 2.1;1.2~3.7 95%CI、p=0.0113)。
  • 結論:COVID-19で入院した高齢者ではせん妄が多く、認知障害の既往が主な危険因子であった。せん妄は院内死亡率の上昇と関連していた。これらの結果は、特に認知障害の合併がある場合には、せん妄を早期に発見することの重要性を強調している。

背景

 1918年のインフルエンザの大流行以来、世界では現在のCOVID-19パンデミックのような大規模な流行は発生していなかった。しかし、前世紀に観察された平均寿命と長寿の増加は、リスクのある集団の範囲を変え、高齢者に関する研究の重要性を増している。現在、高齢者はSARS-CoV-2感染リスクが高く、予後が悪化する脆弱な集団と考えられている。さらに、高齢者を対象とした最近の研究では、男性と機能状態が予後を悪化させる重要な指標であることが確認されている。

 せん妄の発生は加齢とともに増加し、急性期病院に入院している高齢患者の少なくとも 20%に影響を与えている。せん妄は、脆弱性を増大させる因子と急性疾患に関連する前駆因子との相互作用の結果である。さらに、せん妄は入院期間の延長、再入院、死亡の増加と関連している。高齢者におけるせん妄の危険因子は、認知機能障害、併存疾患の影響や急性疾患の重症度、社会的孤立、感覚障害、うつ病など複数ある。

 筆者らは、COVID-19とせん妄を有する高齢者とせん妄を有しない高齢者では、せん妄を有しない高齢者とは異なる特徴を有すると仮説を立てた。そこで本研究では、COVID-19で入院した高齢患者におけるせん妄の危険因子、および急性期治療における院内死亡率や入院期間との関連を調査した。

方法

デザイン、設定、母集団

 このレトロスペクティブ研究には、COVID-19 を持つ急性老年病棟に入院している 65 歳以上のすべての患者が含まれていた。ジュネーブ大学病院は、SARS-CoV-2感染時に入院治療を必要とするすべての急性期COVID-19患者の紹介センターとして機能した。約50万人の人口を擁するジュネーブ地域でパンデミックが発生した。ケア目標の決定に基づき集中治療室に入る資格のない高齢患者のみが、急性老年病棟に入院した。これらの病棟は内科と老年医学の訓練を受けた医療スタッフによって管理されており、静脈内治療や非侵襲的酸素サポート(鼻カニューレとフェイスマスクにより、酸素吸入率を24%から65%に増加させることが可能)などの一般的な急性期医療を提供するための設備が整っている。急性期医療からの退院は臨床的な改善度に応じて決定され、その後リハビリテーション病棟への転棟または在宅での直接退院となった。症状の悪化がみられた患者に対しては、これらの急性期老人病棟で看取りケアを実施した。この研究集団では集中治療病棟への転棟はなかった。

 2020年3月13日から4月14日までに入院した患者は合計235名で、そのすべてが本研究に含まれていた。COVID-19の診断は、鼻咽頭ぬぐい液でのSARS-CoV-2に対するPCR検査が陽性であることによって定義された(N=218/235;92.8%)。RT-PCR検査でウイルス検出が陰性であったが、特徴的な臨床症状と一貫した放射線学的特徴(間質性浸潤を伴う胸部X線写真:一側性または両側性、末梢性または中枢性、気腔の統合を伴わないか、CTですりガラス様陰影および/または網状影(crazy paving)を示す)を有すると定義された高い臨床的疑いを有する患者もCOVID-19と診断された(N=17/235;7.2%)。

 COVID-19に関する情報収集が急務であったため、患者および一般市民は研究の開始には直接関与しなかった。ジュネーブ大学病院内には、COVID-19に関連するすべての研究プロトコルを検証し、調整するための機関委員会が設置された。また、このプロジェクトはジュネーブの州倫理委員会(Project-Id: 2020-00819)に承認された。

データ収集

 せん妄は、入院時に研究チームがConfusion Assessment Method(CAM)を用いて系統的にスクリーニングし、さらに医療スタッフがDSM-5で確立された診断基準に従って評価し、過活動型、低活動型、混合型のいずれかに分類した。本研究では、急性期病棟で入院時に診断、または入院後24時間以内に発症したせん妄を報告している。SARS-CoV-2 感染前の認知症診断は、入院前に行われた神経画像診断の特徴と文書化された医学的評価に加えて、記憶クリニックからの過去の報告を考慮した医療記録の徹底的なレビューによって収集した。すべての患者の認知状態は、認知的に正常、軽度認知障害(MCI)、認知症に分類された。急性期の認知症疑いは解析の対象としなかった。病因はアルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症とした。対象となったすべての患者の臨床データは、同じ研究看護師が電子カルテからレトロスペクティブに収集した。各患者について、収集されたデータは、人口統計学、病歴、臨床症状、バイタルサイン、併存疾患、一般的な臨床検査値、胸部画像検査値に基づいて分類された。急性期脳卒中は、神経画像診断で確認された急性期病棟での入院中に発生した脳卒中と定義した。急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は、呼吸不全症状があり、適合性のある胸部X線所見と中等度から重度の低酸素血症を有するものと定義した。

 さらに、CIRS(Cumulative Illness Rating Scale)による併存疾患評価、機能的自立度評価(Functional Independence Measure:FIM)による機能状態、Clinical Frailty Scale(CFS)によるフレイルなど、入院時に実施された包括的な老年医学的評価の要素を含めた。FIMは入院後24時間以内に、患者を担当する看護師が実施した。18~126点の範囲で評価され、スコアが高いほど機能的 状態が良好であることを示している。CFSは、臨床的判断に基づいて医師が行う9点満点の尺度であり、 死亡や施設介護の必要性を予測するために有効である。1 “Very fit “から9 “Terminally ill “まである。院内死亡率は入院中に発生した死亡と定義し、入院期間は急性期病棟での入院日数とした。

統計的分析

 連続変数は平均±SDで、カテゴリカル変数は絶対数および比率で示した。せん妄のある患者とない患者の間の2群比較を、変数の種類に応じてMann-Whitney-Wilcoxon順位和U検定またはカイ二乗検定を用いて計算した。

 せん妄の危険因子を調査するために、ロジスティック回帰モデルを用いて、せん妄のある患者とない患者の比較と従属変数(せん妄)との間の有意差のある独立変数間の関連を検定した。統計的有意性は95%レベルで定義され、p値は0.05未満とした。せん妄の状態に応じた死亡リスクを評価するためにCox比例ハザードモデルを用いた。最後に、分散インフレ係数(VIF)を指標として、FIMスコア、CFS、認知機能障害の間に潜在的な多重共線性があるかどうかを検証した。データ解析はStata、バージョン16.1ソフトウェア(StataCorp 2019)を用いて行った。

結果

患者の特徴とせん妄の有病率

 研究期間中に235例の白人患者が入院した。入院時にせん妄を呈したのは48例(20.4%)であり,その内訳は低活動型が41.6%,過活動型が35.4%,混合型が23.0%であった。調査対象者の平均年齢は86.3±6.5歳、56.6%が女性で、急性期医療における在院日数は12.8±7.6日であった。認知機能障害は50.6%に認められ、その大部分は認知症ステージ(97/235;41.3%)であった。その他の併存疾患は、高血圧(168/235;71.5%)、脂質異常症(84/235;35.7%)、心不全(86/235;37.9%)、糖尿病(54/235;23.0%)であった。80.9%の患者でフレイルが診断され、FIM(72.0±29.4)による全体的な機能状態の低さがそれを裏付けていた。

せん妄の危険因子

 入院時のせん妄リスクは、認知機能障害のある患者では4倍以上高かった(OR 4.3;2.1-8.9 95%CI、p<0.001)。同様に、フレイル尺度の0から8までのレベルが高くなるごとにせん妄リスクが35%増加し(OR 1.3;1.1-1.7 95%CI、p=0.004)、FIM尺度(範囲0から126)の追加ポイントごとにせん妄リスクが2%低下した(OR 0.9;0.97-0.99 95%CI、p=0.029)ことから、機能性の向上はせん妄に対して保護的に働いた。

 さらに、FIM、CFS、認知機能障害の間の多重共線性を検定するために、モデル中のVIFを計算したところ、多重共線性に対する統計的指標として許容できる1.42という値が得られた。

せん妄、院内死亡率、入院期間

 入院時に死亡した患者は76例(76/235例、32.3%)、せん妄あり20例(20/48例、41.6%)、せん妄なし56例(56/187例、29.9%)であった。せん妄患者の急性期病棟入院日数は平均12.2±6.7日であったのに対し、せん妄なしの患者は平均13.0±7.9日であった(p=0.491)。さらに、COVID-19の症状が出現してから平均4.4日後に入院したが、これは両群(せん妄あり、なし)で同様であり、せん妄の存在が入院を遅らせることはないことを示唆している。入院期間は同程度であったが、入院時のせん妄診断は 性別の調整後に死亡リスクが2倍以上に増加した(HR2.1;1.2-3.7 95%CI;p=0.0105)。

考察

 本研究では,COVID-19 を有する高齢患者では,急性期病棟入院時のせん妄の有病率が 20.4%であり、主な危険因子は SARS-CoV-2 感染以前の認知機能障害であったことが示された。重要なことは、両群とも入院期間と合併症の発生率は同程度であるにもかかわらず、入院時のせん妄は死亡率の増加と関連していたことである。筆者らのコホートでは、せん妄を有する患者では、機能低下とフレイルの有病率が高かった。通常、せん妄は基礎となる急性疾患の重症度の指標でもあるが、今回のケースでは、危険因子は本質的に基礎状態(フレイル、認知症の既往)に関連しているが、疾患そのものの重症度には関連していなかった(FiO2、ARDSなどのCOVID-19合併症との関連はなかった)。せん妄のある患者とない患者では、いずれも同様の有病率と罹患率であった。

 筆者らの結果は、COVID-19は他の急性疾患と比べてせん妄の有病率が高いこととは関連していないが、死亡率の上昇と強く関連していることを示している。あるメタアナリシスでは、せん妄を伴って急性期に入院した高齢患者では、退院後の2年間の追跡調査で死亡リスクが最大2倍に増加したと報告されている。筆者らの研究では、COVID-19とせん妄を伴った患者では、急性期のみで死亡リスクが2倍に増加したと報告している。最近の研究では、COVID-19の経過中のせん妄と退院後の死亡率増加と身体機能の悪化との関連性も示されている。

 別の研究では、認知症とCOVID-19を有する高齢者82人のせん妄の有病率が67.9%であったことが報告されており、低活動性せん妄のようなCOVID-19の非定型症状がケアの質に影響を与えるのではないかという疑問が提起されている。

 筆者らの研究では、急性期病棟での入院期間に差はなく、また、入院時にせん妄を発症した患者では、症状の発症から入院までの時間にも差がなかったことから、この集団ではせん妄が迅速な診断と適切なケアに影響を及ぼす可能性があることが示唆された。一方で、既存の認知機能障害がせん妄発症の最も強い独立した危険因子であることも示された。その他の危険因子には機能低下とフレイルが含まれていたが、この年齢層では年齢と性別は関連していなかった。認知症はせん妄の危険因子であり、認知症は急性期以降の認知機能障害の進行を加速させる可能性があることから、せん妄と認知症の間の双方向の相互作用は先行研究でよく報告されている。本研究では、ほとんどの患者が認知症に関連したせん妄を呈しており、転帰のリスクをさらに高めていた。筆者らの結果は、認知症患者は病因に関係なく、肺炎に関連した死亡率が増加し、せん妄の存在が悪化因子として報告されていたという先行研究と一致している。同様に、フレイルは、高齢者におけるせん妄の因子として認識されているが、これは本研究で確認されたものであり、フレイルの評価がさまざまな環境でますます取り入れられ、予後不良転帰、特に死亡率の予測因子として使用されているので、特に関連性がある。

 筆者らは集中治療のために不適格であった高齢患者の集団を記述しているため、他の集団にこれらの結果を引用するときに注意する必要がある。筆者らの研究は、いくつかの制限がある。この研究はせん妄の検出と管理の訓練を受けたチームを擁する急性期老人医療施設で行われた。記載されている有病率および合併症率は、他の環境では異なる可能性がある。また、データは医療記録に記録された一般的な測定値から収集されており、この観察研究ではバイアスがかかる可能性がある。

結論

 COVID-19の高齢患者では、既存の認知機能障害の存在がせん妄発生の主な危険因子であった。せん妄は院内死亡率の増加と関連していたが、入院期間とは関連していなかった。これらの結果は、この集団における認知合併症とせん妄の早期発見の重要性を強調している。さらに、せん妄は予防可能な疾患であるため、重大な危険因子を標的とした特定の戦略がCOVID-19後のせん妄の発生と転帰に良好な影響を与えるかどうかについては、引き続き調査が必要である。

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yshima脳神経内科医
認知症専門医の資格を持つ脳神経内科医です。 神経内科専門医・指導医、総合内科専門医・指導医、認知症サポート医。 M.D., Ph.D.