大脳皮質基底核変性症の疫学・特徴まとめ

大脳皮質基底核変性症

 大脳皮質基底核変性症(CBD)は、臨床診断と治療に大きな課題をもたらす稀な神経変性疾患です。古典的症状は、無動、筋強剛、ジストニア、焦点性ミオクローヌス、観念運動失行、他人の手徴候などを特徴とする進行性の非対称性運動障害です。しかし、認知・行動異常を伴う症例も含めて、より幅広い臨床像が明らかになってきています。本記事では、CBDの疫学・臨床的特徴を解説します。

要旨

  • 大脳皮質基底核変性症(CBD)は、多くの場合、認知障害や行動障害として発症する。CBDに特徴的と考えられる認知機能や運動機能はCBDに特有のものではないため、臨床診断がついている場合には “corticobasasal syndrome” (CBS)と呼ばれ、神経病理学的に確認されている場合には “CBD “と呼ばれている。
  • CBDの古典的な症状は、無動や極度の筋強剛、ジストニア、焦点性ミオクローヌス、観念運動失行、他人の手徴候などの様々な組み合わせを含む、進行性の非対称性運動障害である。認知機能障害もまた、CBDの多い症状であり、エピソード記憶障害が比較的保たれた実行機能障害、失語症、失行、行動変化、視空間機能障害が含まれる。
  • CBDの初期段階では、CTやMRIによる脳画像検査は正常である。しかし、進行すると、過半数の患者に非対称性の大脳皮質萎縮の形で異常が認められる。局所的な萎縮は、側脳室の拡張とともに、主に後前頭前野および頭頂葉にみられる。
  • 病理学的には、広範な神経細胞の喪失、グリア症、バルーン化した無色性ニューロンを伴う非対称性前頭頂部萎縮が特徴である。細胞骨格タンパク質であるタウの異常が、CBDの根本的な病理学的基質となっている。タウ陽性のアストロサイトプラークは、グリアのタウ封入体と同様に、CBDの特徴と考えられている。
  • CBSの診断は臨床的に行われる。神経病理学的評価がCBSの確定診断の金字塔である。CBSの臨床診断は、さまざまな症例が報告されているため、しばしば困難である。CBDの生物学的マーカーは確立されていない。
  • 主に運動症状を呈する場合、CBDは特発性パーキンソン病(両疾患とも典型的な非対称性があるため)、PSP、多系統萎縮症のいずれかと誤診されることが多い。特にアルツハイマー病(AD)、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症(ピック病を含む)では、まれに焦点性ミオクローヌス、アパシー、他人の手徴候、筋強剛を呈することがあり、認知症を伴うCBDとの鑑別が困難である。

CBDの歴史と用語

 CBDの最初の記述は、1967年に大脳皮質機能障害を伴う非対称性の無動硬直性神経変性症候群を有する3人の患者におけるこの障害を報告したものである。当初の病名は、その神経病理学的特徴に基づいて「corticodentatonigral degeneration with neuronal achromasia(神経細胞の脱色素を伴う大脳皮質歯状核黒質変性症)」と呼ばれていた。その後6人の患者が報告されるまでには、さらに20年かかった。しかし、その後の評価が進むにつれ、歯状核の病変がまれであることが明らかになり、その命名法は、大脳皮質基底核または大脳皮質基底核神経節変性症とより正確な用語へと発展していった。

 病理学的に証明されているCBDは、しばしば認知障害または行動障害として始まることが認められている。さらに、特徴的な認知・運動障害はCBDに特有のものではなく、進行性核上性麻痺(PSP)、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病(AD)など、病理学的に証明されている他の神経変性疾患でも起こりうると考えられている。このことから、一部の専門家は、臨床診断を受けた症例には「皮質基底核症候群」(CBS)という用語を使用し、神経病理学的に確認された症例には「CBD」という用語を使用するようになった。

 細胞骨格タンパク質であるタウの異常が病理学的基質であり、これがCBDをタウオパチーとしてラベル付けすることにつながっている。他のタウオパチーには、AD、ピック病(前頭側頭型認知症)、PSPなどがある。タウタンパク質の病理学が共有されていることで、臨床症状の重複や、これらの疾患に見られる複雑な神経病理学が説明できるかもしれない。

疫学

 CBDの年間推定罹患率は人口10万人あたり0.62~0.92で、有病率は人口10万人あたり約5~7と推定されている。しかし、CBDの正確な発生率と有病率は不明である。広く受け入れられている診断基準がないことによる診断精度の低さ、本疾患の臨床的および神経病理学的な異質性がますます認識されるようになってきたことなど、いくつかの要因により、大規模な疫学的研究の実施が妨げられている。

 本疾患は一般的に50~70歳代に発症し、平均年齢 61~64歳であるとの報告がある。病理学的に診断された最年少症例の発症は45歳であり、臨床的にCBDである可能性のある最年少症例の発症は28歳であった。一部の研究は、性別の不均等な分布を報告しており、女性が優位であることを示唆しているが、他の報告ではそのような性別の優劣は認められていない。

 本疾患は孤発性に起こると考えられているが、CBDのまれな家族性症例が報告されており、少なくともこの疾患の素因には遺伝的基盤があると考えられている。毒性物質または感染性物質への環境曝露がCBDの病態生理に関与していることを示唆する証拠は限られている。

臨床的特徴

 CBDの古典的症状は、無動、極度の筋強剛、ジストニア、焦点性ミオクローヌス、観念運動失行、他人の手徴候などのさまざまな症状の組み合わせを含む、初期に片側上下肢に現れる進行性非対称性運動障害である。しかし、CBDの臨床的特徴を記述した初期の報告のほとんどは、運動障害センターからのレトロスペクティブな症例報告であったため、運動症状を強調した報告に偏りがあった可能性がある。

大脳皮質基底核変性症の臨床症状

1.運動障害

  • 無動
  • 筋強剛
  • 姿勢の不安定さ
  • 転倒
  • すくみ歩行
  • 姿勢時振戦
  • 四肢ジストニア
  • 局所性反射性ミオクローヌス
  • 口舌ジスキネジア
  • アテトーゼ
  • 舞踏様運動(ヒョレア)
  • 安静時振戦
  • 体幹ジストニア

2.大脳皮質徴候

  • 皮質性感覚障害
  • 失行
  • 他人の手徴候
  • 前頭葉解放徴候(原始反射)
  • 認知障害
  • 失語症
  • 行動障害

3.その他の症状

  • 深部腱反射亢進
  • Babinski反射陽性
  • 眼球運動障害
  • 眼瞼(開閉眼)運動障害
  • 構音障害
  • 嚥下障害
  • 発声障害

多様な特徴

 現在では、CBDの臨床的特徴は運動障害の多様性を含めて異質であることが認識されている。このような臨床的な異質性から、臨床診断には「大脳皮質基底核症候群(CBS)」、神経病理学診断には「大脳皮質基底核変性症(CBD)」という用語が使われるようになった。いくつかの症例では、症状は古典的な非対称性の発症ではなく、対称性を示すことがある。さらに、認知機能障害はCBDの一般的な症状であり、診断根拠になる可能性がある。パーキンソニズムは病状の進行に伴って後期に出現する可能性があることがわかっている。CBDの重要な認知機能には、比較的温存されたエピソード記憶を伴う、遂行機能障害、失語症(原発性進行性失語症を含む)、失行、行動障害、視空間機能障害が含まれる。この不均一性は、脳内の病理学的変化の分布を反映している可能性が高い。

 病理学的に診断されたCBDの210例からのレトロスペクティブデータの系統的レビューでは、183例(87%)で最終的な臨床診断が可能であり、複数の臨床表現型が以下のように病理学的に確認されたCBDの症例と関連していた。

  • CBS:37%
  • 進行性核上麻痺(PSP)症候群:23%
  • 前頭側頭型認知症:14%
  • アルツハイマー型認知症:8%
  • 失語症(典型的には原発性進行性失語症または非流暢性進行性失語症に分類):5%。
  • 上記の表現型を含む混合診断:6%
  • パーキンソン病:4%
  • レビー小体型認知症:1%
  • その他:1%

 これらの表現型はすべて非CBD病理と関連しており、診断上の課題となっている。

運動と歩行の関与

 病理学的にCBDと診断された患者のレトロスペクティブなデータを評価したシステマティックレビューでは、最も多い運動障害(診断時および疾患の全経過における頻度)は以下の通りであった。

  • 四肢筋強剛(57%、85%)
  • 動作緩慢や上下肢の拙劣(48%、76%)
  • 不安定感(41%、78%)
  • 転倒(36%、75%)
  • 歩行異常(33%、73%)
  • 深部腱反射亢進(30%、50%)
  • 体幹筋強剛(27%、69%)
  • 振戦(20%、39%)
  • 四肢ジストニア(20%、38%)
  • ミオクローヌス(15%、27%)

 多くの場合、運動症状は片側の上下肢から始まっている。筋強剛は、歯車様の有無にかかわらず、重篤になることがある。ジストニアでは、手の異常な姿勢(開いたり閉じたり)や下肢の異常な肢位(つま先の屈曲や足底の内転)を伴い、すぐに固定化される。失行症とともに、患肢は使用不能になる。PSPに典型的な体幹強剛がみられることもあるが、四肢の強剛は特に重篤である。症状は最終的に四肢すべてに及ぶまでに進行する。

 CBDの歩行は変化に富んでいるが、典型的なパーキンソン病の歩行に類似した、動作緩慢、小股、ひきずり歩行を示すことがある。患部上肢には典型的には腕の振りがなく、しばしば屈曲して体幹に押し付けられている。広範囲に及ぶ前頭葉障害性歩行またはすくみ歩行もまた、この障害で起こりうる。ある研究では、3年以内にCBDを受けた患者13人中1人、6年以内に12人中3人にすくみ歩行がみられたことが明らかにされている。まれに、CBDは「原発性進行性すくみ足」としてすくみ歩行を呈することがある。姿勢不安定性は後期の特徴と考えられている。しかし、ある研究では、歩行困難と転倒傾向が最も初期の運動機能である可能性が示唆されている。時折、患者によっては下肢失調を起こして歩行不能になることもある。

 振戦は特発性パーキンソン病に比べて頻度が低く、より急速な(6~8ヘルツ)姿勢時/動作時の振戦であり、不規則でぎくしゃくした振戦と表現されることが多いが、パーキンソン病の古典的な安静時振戦と間違われることがある。

 CBDでみられるミオクローヌスは、自発的なものではなく、行動または反射誘発性のものであり、感覚や運動刺激、あるいは四肢を叩く、深部腱反射をテストすることによって誘発されることが多い。このミオクローヌスは、おそらく古典的な皮質反射ミオクローヌスとは異なる経路を持つ、強化された長ループ反射に関連していると考えられる。

発話の変化

 病理学的にCBDと診断された患者のシステマティックレビューでは、患者の23%では発症時に、53%で疾患の全経過中に発話の変化が認められている。過去の報告では、CBD患者の90%以上で発話に障害があることが示唆されている。

 構音障害は顕著で、通常は初期にみられる特徴である。構音障害の特徴は様々である。患者の約3分の1は特発性パーキンソン病にみられるような低運動性で、音量の低下、単調な音程、不規則な発声、浅い吸気、急速な爆発音声を伴う遅い発話速度が特徴である。他のあまり多くない症状には、痙縮と仮性球麻痺様発話(PSPに見られる)の特徴を持つ混合性構音障害、痙攣性発声障害に似た音声延長を伴う絞扼性発声、開鼻声がある。

 発話失行は、発話の発声障害であり、努力的な発話、停止した発話、一貫性のない発話音の歪みや誤りが特徴である。これは、CBDの特徴的な症状となりうるものであり、原発性進行性失語症の非流暢/失文法型(naPPA;進行性非流暢失語症とも呼ばれる)と重なることがある。

眼球運動障害

 システマティックレビューでは、CBD患者の33%で発症時の眼球運動障害が、60%で疾患の全経過中に認められている。CBDにおける追視時の眼球運動は緩徐で、目標に到達するまでに数段階のステップを踏んでいるように見える。CBDでは、PSPと比較して、垂直方向のサッケードは通常正常か軽度である。また、自発的なサッケードは正常であるが、サッケードの開始が障害されることがある。これは眼球運動失行の一形態である。CBDのかなりの少数例では、眼球運動徴候がPSPの所見に類似していることがある。

大脳皮質機能障害

 大脳皮質機能障害はCBDの特徴であり、それゆえにこの病態の名前が付けられている。病理学的にCBDと診断された患者の系統的レビューでは、最も多い高次大脳皮質機能障害(発症時および疾患の全経過における頻度)は以下の通りであった。

  • 認知障害(52%、70%)
  • 行動障害(46%、55%)
  • 四肢失行(45%、81%)
  • 失語症(40%、52%)
  • うつ病(26%、51%)
  • 皮質性感覚障害(25%、27%)
  • 他人の手徴候(22%、30%)

認知障害

 認知機能の低下はCBDの特徴的な症状である。例として、剖検で診断された13例のCBD症例では、認知症が最も多い症状であった。13例のうち4例のみがCBDの死亡前診断を受けており、他の6例はアルツハイマー病(AD)と臨床的に(誤って)診断されていた。

 認知症状を有するCBD患者の中には、運動機能障害が発症しないものもある。このような場合、病理学的特徴は、典型的な運動症状を持つ患者よりも側頭葉で大きく、小脳辺縁皮質で小さいかもしれない。

 CBDが疑われる患者の神経心理学的検査は、ADと診断された患者とは明らかに異なるパターンを示している。CBDの診断を受けた21人の被験者とADの診断を受けた21人の患者を比較したある研究では、CBD患者は言語記憶の分野では良いスコアを示したが、老年期うつ病尺度でより多くのうつ病を示したのに対し、ADの患者は失行と運動技能のテストがより優れていた。情報の処理速度と精神的なコントロールのパフォーマンスに示されているように、両グループは、注意力のテストが不良だった。別のレポートでは、学習障害は、AD患者ではなく、CBD患者で比較的保持された言語能力のために、言語的手がかりで克服できることがわかった。いくつかの報告では、記銘や想起に関わる前頭葉機能障害により軽度のエピソード記憶障害があるとされている。

 CBDとPSPの臨床診断を受けた患者の認知機能を比較した研究では、CBD患者では観念運動失行の頻度が有意に高かった。遂行機能は、両者とも異常であったが、PSP患者ではより重度の障害を受けていた。しかし、別の研究では、CBD患者にもPSPと同様の実行機能障害が認められた。

行動・心理症状

 CBDの行動・心理症状には、うつ病、強迫行動、性欲亢進、多動性、強制笑い、焦燥感、過敏性、引きこもり、アパシーが含まれた。

失行

 失行は大脳皮質機能障害の頻度の高い症状であり、学習した目的のある熟練した動作を行いたいと思っているにもかかわらず、その動作を行うことが困難であることと定義されている。

 CBDでは様々なタイプの失行が観察されるが、その中には、観念運動失行(目的を持った動作を行うことができない;手のジェスチャーや道具の使用を真似することができない;例えば、手を対象として歯を磨くふりをするなど)や観念失行(複数の連続した動作を必要とする活動を調整することができない;道具を使用する際の一連の動作を概念化し、計画し、実行する能力が失われる)が含まれる。CBDで最も頻度の高いタイプの観念運動失行では、支配半球と補助運動野の損傷により、両側性の症状が生じることがある。観念失行は、CBDのより進行した段階やADで発生する傾向がある。

 失行は、ジストニアやミオクローヌスが出現する前を含め、疾患の経過の中でいつでも発生する可能性がある。このような場合、失行だけで手が使えなくなることがある。失行は他の運動症状の発症後にも出現することがあり、筋強剛、ジストニア、ミオクローヌスそれ自体が熟練した動作の適切な実行を妨げることがあるため、検出することは困難である。患者の通常の訴えは、手足が思うように動かないことである。失行は、通常、線図形認知障害や立体認知不能などの皮質性感覚障害と関連している。患者はしびれ感やビリビリ感を訴えることがあり、検査では二点識別覚の障害が認められることもある。

 その他の領域には、発話失行、頬部顔面失行、開眼失行、眼球運動失行が含まれる。

失語症

 CBDに伴う言語障害は、軽度の音韻障害から重度の進行性非流暢性失語症まで多岐にわたる。

 CBD患者は、通常、認知障害発症型CBDでは運動障害発症型CBDの患者に比べて失語症が早期に認められる。しかし、失語症は一般的に運動障害発症型CBD患者でも疾患の進行に伴って発症する。

他人の手徴候

 CBDにおける皮質機能障害のもう一つの症状は他人の手徴候であり、CBD患者の30~50%に見られる。これは、上下肢に影響を与え、手足が対象者のものではないか、またはそれ自身の意志を持っているという感覚として記述される。四肢は、単純な挙上を超えた複雑な動きで自発的な制御外に移動する。観察者には、四肢が一定の動きをしていて、もう一方の手や他の物体をつかんでいるように見えることがある。顕著な特徴ではあるが、CBDの特異的症状ではない。診断の際には注意が必要である。この現象は、中頭前野や脳梁膝部・吻側体部の病変とも関連している。これらの患者は、運動開始時の対側運動野の抑制を調節する脳梁間抑制経路を介しての大脳半球間抑制が障害されている。

神経画像検査

CBDの初期段階では、CTおよびMRIによる脳画像検査は正常である場合がある。疾患が進行すると、最大半数の患者で非対称性の皮質萎縮の形での異常が観察される。局所性萎縮は、側脳室の拡張とともに、主に後前頭前野および頭頂葉領域が障害される。脳梁の萎縮は、画像診断でも検出可能である。T2強調画像では、萎縮した皮質とその下にある白質の信号強度が高い。いくつかのケースでは、被殻と淡蒼球の小さな高信号があるが、大脳基底核の残りの部分の信号は正常のままである。MRIを用いたボクセル単位形態計測では、主に前頭葉、大脳基底核、脳幹に関与する萎縮が示されている。

電気生理学的検査

CBDにおける電気生理学的検査は診断的ではありませんが、有用な情報を提供することができる。

  • 脳波(EEG)は、初期は正常であるが、潜在的に非対称性の徐波化を示すことがある。疾患経過の後期では、脳波はデルタおよびシータ周波数の徐波化を示すことがあり、時折、過呼吸や光刺激などの活性化処置によって増強する鋭波を示すことがある。ミオクローヌス発作は、Jerk locked back averaging 脳波検査では先行するスパイクや鋭波を示さない。
  • 筋電図検査は、CBDのミオクローヌスの特徴を明らかにするのに役立つかもしれない。筋電図は、同時に活性化された拮抗筋のペアの短時間(25~50ミリ秒)の筋放電を明らかにし、クラスター状に発生することを示している。
  • CBDでは一般的に異常とされている体性感覚誘発電位は、電位の拡大を示すことはまれであり、ミオクローヌスの存在とは相関しない。

以下の記事も参考にしてください

大脳皮質基底核変性症の病理・診断・治療まとめ