認知症におけるコリンエステラーゼ阻害薬の役割

コリンエステラーゼ阻害薬

 コリンエステラーゼ阻害薬とメマンチンは、認知症患者の認知機能悪化を防ぐ唯一の対症療法です。コリンエステラーゼ阻害薬は、認知症患者のマイネルト基底核の神経細胞の喪失とその投射に起因するアセチルコリンの減少を標的としています。現在、軽度から中等度の認知症患者に最も臨床的有用性が高いと考えられています。本記事では、認知症の治療におけるコリンエステラーゼ阻害薬の特徴についてまとめました。

要旨

  • コリンエステラーゼ阻害薬は、認知症患者のマイネルト基底核の神経細胞の喪失とその投射に起因するアセチルコリン欠損を標的とした治療薬である。これらの薬剤は対症療法と考えられており、神経保護作用や基礎疾患の経過を変えるとは考えられていない。
  • 新規にアルツハイマー型認知症と診断された患者には、コリンエステラーゼ阻害薬の投与を推奨する(グレード2A)。軽度から中等度の認知症(例:Mini-Mental State Examination [MMSE] 10~26)の患者が最も臨床的有用性が高いと考えられているが、一般的に効果は中等度であり、副作用のリスクとのバランスを考慮しなければならない。診断時点で非常に進行した認知症(MMSEが5未満)の患者では、個別に判断すべきである。
  • レビー小体型認知症(DLB)、血管性認知症、パーキンソン病性認知症など、他の認知症の患者を対象としたコリンエステラーゼ阻害薬の臨床試験は、より質の低いデータで支持されている。
  • コリンエステラーゼ阻害薬は迷走神経の緊張を高める作用があるため、基礎に徐脈がある患者や心伝導系の疾患(洞不全症候群、房室ブロックなど)がある患者では、失神、転倒、骨折などの危険性があるため禁忌とされている。徐脈を誘発する、房室結節伝導を変化させる薬剤との併用には注意が必要である。。
  • ドネペジル(アリセプト®)、ガランタミン(レミニール®)、リバスチグミン(リバスタッチ®)の選択は、有効性が類似していると考えられるため、使いやすさ、患者の忍容性、コスト、臨床医と患者の好みなどを考慮して選択することができる。
  • ドネペジルは、1日1回投与の錠剤と1日1回投与の口腔内崩壊錠がある。開始用量は1日1回5mgである。腎障害、肝障害に伴う用量調整は必要ない。
  • ガランタミンは、1日1回の徐放性カプセル剤と1日2回の錠剤または溶液がある(日本では1日2回錠剤と溶液)。徐放性カプセルは1日1回8mg(分2の場合は1日2回4mg)を食事とともに服用する。腎障害や肝障害がある場合は、用量の調整が必要である。
  • リバスチグミンは、経口カプセルまたは溶液(開始用量1.5mg/1日2回)と経皮吸収型貼付剤(開始用量4.6mg/24時間)がある(日本は貼付剤のみ)。優れた薬物動態および忍容性のため、貼付剤が望ましい。肝障害および低体重例では用量調整が必要である。
  • コリンエステラーゼ阻害薬の最も多い副作用は、胃腸症状(主に下痢、吐き気、嘔吐)である。毒性は用量に関連しており、多くの場合、時間または用量を減らすことで消失する。その他の副作用としては、食欲不振、体重減少、徐脈、血圧低下、失神、睡眠障害などがある。
  • コリンエステラーゼ阻害薬の忍容性が認められた患者が、どのくらいの期間コリンエステラーゼ阻害薬を継続するかについては、コンセンサスが得られておらず、最初は効果があった患者でも最終的には進行してしまう。臨床医、患者、家族の中には、主観的または客観的な改善が見られない場合には、6ヶ月間の試行で治療を中止することを選択する人もいる。また、初期効果に基づいてどの患者で効果がみられたかを判断することは不可能であると考え、患者が同意し、忍容性がある限りは薬物療法を継続すべきと提案する人もいる。
  • その他の中止理由としては、減薬や薬の切り替えにもかかわらず忍容性が低い場合、併存疾患や服薬拒否のために継続使用が許容できないほどのリスクや不利益がある場合、継続治療の効果がほとんど期待できない認知症の進行期例などがあります。
  • すでに最低用量の薬を服用している場合を除き、悪化のリスクを最小限に抑えるために、2~3週間前から50%の量を漸減してから中止する。一般的には休薬直後に臨床症状が悪化した場合には再治療を行う。

コリンエステラーゼ阻害薬の適応

アルツハイマー病

 新規にアルツハイマー病と診断された患者の大多数は、認知機能と全体的な機能の対症療法のためにコリンエステラーゼ阻害薬を試すべきである。期待される効果は中程度であり、効果がないと思われる患者や重大な副作用のある患者に対しては、治療を継続すべきではない。コリンエステラーゼ阻害薬が神経保護作用を有するか、あるいは疾患の経過を修飾させる能力を有するという説得力のある証拠はない。

 コリンエステラーゼ阻害薬は様々な認知症の重症度の患者を対象に研究されている。認知症の重症度は、Mini-Mental State Examination(MMSE)スコア、Montreal Cognitive Assessment(MoCA)、 clinical dementia rating(CDR)によって分類することができる。

  • 軽度認知症:MMSE19~26、MoCA12~16、CDR1
  • 中等度認知症:MMSE10~18、MoCA4~11、CDR2
  • 重度の認知症:MMSE<10、MoCA<4、CDR3

軽度から中等度の認知症

 軽度から中等度の認知症(MMSE10~26)の患者におけるコリンエステラーゼ阻害薬の平均的な効果は、認知、神経精神症状、日常生活動作(ADL)のわずかな改善である。

 有益性の程度は、3000人以上のAD患者(ほとんどが軽度から中等度の重症度)を対象に、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンとプラセボを比較した13の無作為化試験のメタアナリシスでまとめられている。6~12ヶ月で評価した結果、コリンエステラーゼ阻害薬は、70点満点のAlzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale(ADAS-Cog;平均差2.7点、95%CI 2.3~3.0)とMMSE(平均差1.37点、95%CI 1.13~1.61)、介護者による全体的な印象とADLの中で中等度の改善をもたらした。ある解析では、これらの効果は典型的なAD患者の年2ヵ月間の低下を防ぐのと同様であると推定されている。別の解析では、治療を受けた12人の患者のうち1人は最小限の改善かそれ以上の改善を達成することで恩恵を受け、1人は治療に関連した副作用を発症すると結論づけている。

 これらの薬剤が、介護施設への入所の必要性や重篤なADLの維持など、長期的な転帰を有意に改善するかどうかは疑問が残り、証拠は相反するものとなっている。AD2000試験は、コリンエステラーゼ阻害薬とプラセボを比較した数少ない非産業界主催の長期追跡試験の1つであり、2つの主要エンドポイントである施設入所と障害の進行について、ドネペジルはプラセボと比較して有意な有益性は認められなかった。

 さらに、コリンエステラーゼ阻害薬の効果は様々であり、30~50%の患者では観察可能な効果が認められないことが示唆されているが、より少ない割合(最大20%)では平均以上の効果(7点以上のADAS-Cog改善)が認められることもある。これらの知見は、臨床的反応と副作用に基づいて患者ごとに個別に判断することの重要性を強調している。

進行期の認知症

 診断時に重度の認知症(MMSEが10未満)の患者では、コリンエステラーゼ阻害薬の相対的な効果は類似しているように見えるが、実施された研究が少なく、絶対的な効果は軽度から中等度の認知症の患者に比べて臨床的に重要ではないかもしれない。早期疾患の場合と同様に、中等度から高度の認知症を有する地域居住者や介護施設入居者を対象としたドネペジルまたはガランタミンの短期試験では、一部ではあるが、認知機能的な効果が認められている。

 長期使用の決定は、治療に対する患者の機能的反応と長期的なケアの目標に依存しており、介護者や家族と相談しながら行うべきである。

非アルツハイマー型認知症

 レビー小体型認知症(DLB)のほとんどの患者にもコリンエステラーゼ阻害薬が推奨されており、AD患者よりも比較的大きな症状改善効果が得られる可能性がある。

 他の認知症患者におけるコリンエステラーゼ阻害薬の役割についてのコンセンサスは少なく、効果はより多様である。コリンエステラーゼ阻害薬の研究のほとんどは、臨床的にADと診断された患者を対象に行われており、他の認知症についてはデータが限られており、一貫性がない。ADは高齢者における認知症の最も多い原因であるが、剖検時に混合した病理所見が多く、特にアルツハイマー病と血管性認知症の合併が多い。そのため、多くの専門家は、以下の認知症の臨床診断を受けた患者にコリンエステラーゼ阻害薬を試すことは妥当であると考えている。

  • 血管性認知症
  • パーキンソン病性認知症

 以下の疾患に対するコリンエステラーゼ阻害薬の使用については、臨床試験では支持が得られてい。

  • 軽度認知障害の認知症への進行予防
  • 前頭側頭型認知症
  • ハンチントン病患者の認知症
  • 多発性硬化症患者の認知機能障害

 このアプローチは、米国神経学会、米国精神医学会、カナダコンセンサス会議、国立医療・ケアエクセレンス研究所(NICE)、英国精神薬理学会、欧州神経学会連合(EFNS)を含む複数の学会のガイドラインと一般的に一致している。

薬剤選択

 3種類のコリンエステラーゼ阻害薬は、さまざまな剤形で使用することができる。

  • ドネペジルは、1日1回投与の錠剤と1日1回投与の口腔内崩壊錠がある。
  • ガランタミンは、1日2回の錠剤または溶液と1日1回の徐放性カプセルの2種類がある(日本は1日2回の錠剤または溶液)。
  • リバスチグミンは、1日2回カプセル、1日2回溶液、24時間経皮吸収型貼付剤として販売されていまる(日本は貼付剤のみ)。

 いずれもプラセボと比較して有効性が実証されており、限られた数の直接比較試験では、3つの薬剤間で有効性や忍容性に大きな違いは認められていない。したがって、薬剤の選択は、使いやすさ、個々の患者の忍容性、コスト、および臨床医と患者の好みに大きく依存する。

 米国の4つの認知症ケア施設の1つで、コリンエステラーゼ阻害薬による治療を開始した。ADの高齢者196人を対象とした実用的なオープンラベル試験では、患者はドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンのいずれかに無作為に割り付けられ、治療を行う臨床医の裁量で投与量と剤形が決定された。18週目の時点で、中止の割合は3つの薬剤でほぼ同程度であった(それぞれ39、53、59%;p=0.06)。中止の理由で最も多かったのは、有害事象(56%)と費用(29%)であった。3剤の中で、ドネペジルは最大用量まで処方される可能性が最も高く(それぞれ53、5、29%)、コストに関連した理由で中止される可能性が最も低かった(0、26、30%)。副作用の発生率とプロファイルは、各群間でほぼ同様であった。他の研究では、リバスチグミンの中止率が高く、ドネペジルとガランタミンの中止率も同様であることが報告されている。

投薬管理

禁忌および注意事項

 コリンエステラーゼ阻害薬は迷走神経緊張を高めるため、基礎に徐脈がある患者、既知の心臓伝導系疾患(例:洞不全症候群、不完全房室ブロック)がある患者では、失神、転倒、骨折のリスクがあるため禁忌である。

 徐脈を誘発する、房室(AV)結節伝導を変化させる薬剤(例:β遮断薬、カルシウム拮抗薬、ラコサミド(ビムパット®))との併用には注意が必要である。

 ガランタミンは、末期腎疾患または重度肝障害を有する患者には使用すべきではなく、リバスチグミンパッチは肝障害および低体重の患者で用量調整が必要である。

代表薬

 副作用は薬剤間でほぼ同様であるが、3種類のコリンエステラーゼ阻害薬の間で用量や剤形が異なる。

ドネペジル

 ドネペジルは、現在使用されているコリンエステラーゼ阻害薬の中で最も古い薬であり、1日1回の服用と使いやすさから、このクラスの薬の中では最も好まれ、広く処方されている。

 ドネペジルの投与開始用量は1日5mgだが、4~6週間後に1日10mgに増量される。ドネペジルは、錠剤のほか、飲み込めない人や飲み込みたくない人のために口腔内崩壊錠としても販売されている。夜間投与すると、鮮明な夢や悪夢を見ることがあるため、通常は睡眠障害を避けるために朝から投与を開始し、日中に吐き気が生じた場合は夜間投与に切り替えることにしている。

 ドネペジルの非破砕性錠剤23mgが販売されているが、エビデンスは高用量投与の臨床的に重要な利点を支持しておらず、副作用の増加と関連している。

 消化器症状(胃の不調、吐き気、下痢、食欲不振)は、ドネペジルの長期投与に伴う最も多い副作用であり、患者の約20~30%にみられる。症候性徐脈が発生することがあり、コリン作動性毒性にも関連している。製造販売後の調査では、横紋筋融解症および/または神経弛緩性悪性症候群のまれな症例が報告されている。腎障害または肝障害に対する用量調整は必要ない。

ガランタミン

 ガランタミンは、1日2回の錠剤または溶液と1日1回の徐放性カプセルがある。患者がカプセルを飲み込めない場合を除き、後者が好ましい。

 推奨される開始用量は1日1回8mg(分2の場合は1日2回4mg)であり、4週間後には1日1回16mg(分2の場合は1日2回8mg)に増量し、さらに4週間後には1日1回24mg(分2の場合は1日2回12mg)の目標維持用量まで増量する。

 消化器症状(吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、体重減少)は最も多い副作用であり、ドネペジル投与時よりもガランタミン投与時に起こりやすいと考えられる。吐き気のリスクを減らすために、ガランタミンは食事と一緒に投与する必要がある。

 ガランタミンは、末期腎疾患または重度の肝機能障害のある患者には使用してはならない。中等度の腎障害(クレアチニンクリアランス9~59mL/分)または肝障害のある患者には、最大12mgの投与が推奨される。

 ガランタミンの使用は、軽度の認知障害を有する患者における死亡率の増加と関連している。AD、混合型認知症、血管性認知症の治療を受けた患者では、死亡率の増加は観察されていない。

リバスチグミン

 リバスチグミンは経口剤と貼付剤がある。経皮吸収型貼付剤は経口製剤よりも忍容性が良く、同様の有効性があるため、経皮吸収型貼付剤が好まれている。

 経皮吸収型貼付剤の3つの用量レベルが利用可能である。4.6、9.5、および13.3mg/24時間である。4.6mg/24時間の推奨開始用量は、4週間ごとに漸増することができる。貼付剤は皮膚刺激を引き起こす可能性があるので、適用部位を移動させる必要がある。2つの試験では、用量効果の可能性が示されており、高用量の貼付剤ではすべてではないが、いくつかの転帰指標において認知機能がより改善されたことが示されている。

 経皮吸収型貼付剤は、軽度から中等度の肝障害のある患者には最低用量(4.6mg/24時間)でのみ使用すべきであり、重度の肝障害のある患者では研究されていない。また、低体重(50kg未満)の患者には最低用量を使用する。

 使用する場合は、吐き気、嘔吐、食欲不振、頭痛のリスクが高まるため、経口リバスチグミンは食事とともに投与し、他の薬剤よりもゆっくりと増量する必要がある。リバスチグミンの錠剤または溶液は、1.5mgを1日2回から開始し、2~4週間間隔で1.5mgを1日2回ずつ増量する。治療が数日以上中断された場合は、1日の最低用量で再開し、その後再び漸増すべきである。ある試験では、経口リバスチグミンを1日2回ではなく1日3回投与した場合、副作用が改善され、より高い1日量が達成される可能性があることが明らかになった。

一般的な副作用への対応

 コリンエステラーゼ阻害薬のより一般的な、または予想される副作用のいくつかへのアプローチを以下に示す。コリンエステラーゼ阻害薬の効果はわずかであるため、臨床医は、患者が薬の効果を得ているかどうかを評価してから継続するべきであり、カスケード処方(既存の治療法の認識されていない副作用を治療するために新薬を処方すること)を避けるように注意しなければならない。

吐き気と下痢

 コリンエステラーゼ阻害薬の最も多い副作用は、胃腸症状(主に下痢、吐き気、嘔吐)である。毒性は用量に関連しており、多くの場合、時間または用量を減らすことで消失する。

 経口リバスチグミンの場合は、少量をより頻回に服用するか、パッチ製剤に変更することが有効である。ガランタミンも経口リバスチグミンも、食事と一緒に服用すべきである。

 ドネペジルは他の2剤に比べて胃腸の不調を引き起こす可能性が低いようであるため、ガランタミンやリバスチグミンに忍容性がない患者では、ドネペジルに切り替えるのが妥当である。

食欲不振と体重減少

 体重減少はプラセボよりもコリンエステラーゼ阻害薬の方がよく起こるが、認知症自体が体重減少と関連していることが多いため、この効果の臨床的重要性を個々の患者で判断することは困難である。

 コリンエステラーゼ阻害薬(主にドネペジルとガランタミン)の投与を開始した認知症患者1,188人と、傾向をマッチさせた対照者2,189人を対象とした症例対照研究では、1年間の平均体重減少は、治療を受けた患者で3.1ポンド、対照で2.5ポンド(p = 0.02)であった。また、有意な体重減少(1年間で10ポンド以上)を示した患者の割合も、治療を受けた患者で有意に高かった(29対23%)。9件のプラセボ対照ランダム化試験(追跡期間中央値5ヵ月)のメタアナリシスでは、コリンエステラーゼ阻害薬の投与を受けるようにランダム化された患者では、体重減少のリスクが2倍高くなった(6対3%;オッズ比[OR] 2.18、95%CI 1.50-3.17)。

 コリンエステラーゼ阻害薬投与中に体重減少が指摘された患者では、通常、治療を中止する前に栄養カウンセリングを行い、経時的に体重の傾向をモニターしている。ADはしばしば味覚を損なう嗅覚低下と関連している。香辛料、甘酸っぱい味付け、または醤油などで食べ物の味を引き立てることは、食欲を増進させるのに役立つ。うつ病を併発している患者には、食欲を増進させることができるため、ミルタザピン(リフレックス®)が抗うつ薬として適している。

徐脈・低血圧

 迷走神経緊張の亢進により、徐脈、心伝導系ブロック、失神が起こりうる。症状のある徐脈および/または低血圧を呈し、他に対処可能な原因が特定されない患者(例:降圧薬の併用)は、コリン作動薬を中止すべきである。コリンエステラーゼ阻害薬は、ベースラインでの徐脈または心伝導系の疾患が知られている患者には投与を避けるべきである。

 ある集団ベースのコホートにおいて、コリンエステラーゼ阻害薬を服用している人(68%がドネペジルを服用していた)では、失神による入院の発生率は100人年あたり3.2件であった。このイベント発生率は対照群の1.7倍であった。同様に、54のランダム化試験のメタアナリシスでは、コリンエステラーゼ阻害薬はプラセボに比べて失神のリスクが1.5倍高いことが明らかになっている。

睡眠障害

 不眠症、鮮明な夢、その他の睡眠障害は、他の2剤に比べてドネペジル投与時に多く見られる可能性がある。ドネペジル投与中に鮮明な夢や悪夢が発生した場合は、朝の投与に切り替えるか、別の薬剤に変更することが有効である。

フォローアップ・モニタリング

 コリンエステラーゼ阻害薬の投与を開始した患者は、薬物耐性と効果を評価するために、3ヵ月後と6ヵ月後にフォローアップ目的で診察を受けるべきである。初期の副作用のトラブルには、2週間後の電話相談が有用である。維持量の薬物を服用している患者は、その後6~12ヵ月ごとに診察を受ける。コリンエステラーゼ阻害薬では、定期的な検査室でのモニタリングは必要ない。

治療効果の評価

 コリンエステラーゼ阻害薬の効果は、軽微で緩やかな場合がある。通常、患者や家族に、薬が効いているかどうかを判断する前に、6ヵ月間試行するよう助言している。

 Mini-Mental State Examination(MMSE)は、治療効果を追跡するのにあまり特異的ではない。一般的には、呼称、30秒と5分での4単語のリストや物語の想起、意味的流暢性(例:1分間にできるだけ多くの動物の名前を言う)を組み合わせて用いる。モントリオール認知評価(MoCA)は、時間の経過とともに変化を追跡する上で、受診ごとに実施することができる。MoCAはオンラインで、www.mocatest.org から多言語でアクセスできる。30点満点のテストで、実施には約10分かかる。介護者の変化の印象、行動症状、睡眠などの精神神経症状も毎回評価する必要がある。

 薬理遺伝学がコリンエステラーゼ治療への反応に影響を及ぼす可能性があるという相反する証拠があり、患者の中にはコリンエステラーゼ薬の代謝が亢進している人と亢進していない人がいる。例えば、CYP2D6対立遺伝子を持つ患者、特にアポリポ蛋白E(APOE)ε4対立遺伝子を持つ患者では、ドネペジル治療に対する反応性が低いことが示唆されている。しかし、これらの関連は治療反応に一貫した効果を持つようには見えず、副作用との明確な関連もない。したがって、我々はこれらの対立遺伝子を検査せず、代わりに観察された臨床効果および/または副作用を評価して対応する。

治療期間

 治療に忍容性のある患者においてコリンエステラーゼ阻害薬をどのくらいの期間継続するかについてはコンセンサスがなく、初期に効果があった患者であっても最終的には進行する。

治療初期に反応しない場合

 コリンエステラーゼ阻害薬は対症療法であり、疾患を修飾するものではないため、臨床医、患者、家族の中には、主観的または客観的な改善が見られない場合には、6ヵ月間の試行の後に治療を中止することを選択する人もいる。すでに最低用量に達している場合を除き、悪化のリスクを最小限に抑えるために、2~3週間前から50%の量を漸減してから中止すべきである。副作用または製剤のために、患者が最初に選択した薬剤で目標用量を達成できない場合を除き、代替のコリンエステラーゼ阻害薬は使用されない。メマンチンは、中等度から重度の認知症の患者に追加または代用することができる。

 また、薬物療法の初期反応ではどの患者が反応しているかを判断することは不可能であり、患者が同意し、忍容性がある限り薬物療法を継続することを提案している。このアプローチの支持は、既にドネペジルを服用していた中等度から重度のAD患者295名を対象に、無治療(ドネペジル中止)、ドネペジル単独投与、メマンチンを添加したドネペジル投与、メマンチン単独投与の4つの治療戦略の有効性を比較した臨床試験からも得られている。1年後、ドネペジル投与群は、ドネペジル非投与群と比較して、平均してMMSEが1.9点、Bristol Activities of Daily Living Scale(BADLS;3.0点)が高得点となった。MMSEスコアの平均値の差は、BADLSスコアではなく、MMSEスコアの平均値が臨床的に重要であると研究者らが考えた基準値を満たしていた。この試験は募集が遅かったため、早期に中止された。事後分析では、ドネペジルの中止は今後12ヵ月間の介護施設への入所リスクを増加させる可能性があることが示唆されたが、事前に規定された4年間の追跡調査期間ではそうではなかった。

その他の中止理由

 有益性の欠如以外にも、コリンエステラーゼ阻害薬の中止理由には以下のようなものがある。

  • 減量にもかかわらず耐えられない副作用がある場合:薬剤の中止の主な理由が消化器系の副作用である場合には、別の製剤に切り替えることが有効な場合もある。また、中等度から重度の患者にはメマンチンも選択肢の一つであり、より忍容性が高い場合もある。
  • 認知、機能、行動の低下割合が、治療前のベースラインと比較して治療時の方が大きい場合:認知症患者では、認知・行動の変動が多因子性であることが多い。
  • 併存疾患や服薬拒否により、薬の継続使用が容認できないほどの危険性や無益性がある場合。
  • 認知症の進行で、治療を継続しても臨床的に有意な効果が期待できない場合。

コリンエステラーゼ阻害薬中止後に悪化した場合

 コリンエステラーゼ阻害薬を2~3週間かけて適切に減量した場合でも、症状が悪化することがある。これが薬物の恩恵を受けた徴候なのかは明らかではないが、一般的に症状悪化が薬物の休薬と時間的に密接に関連している場合、コリンエステラーゼ阻害薬を再開している。臨床試験のデータから、治療の中断(患者がコリンエステラーゼ阻害薬を服用していない期間)が転帰の悪化と関連していることが示唆されているが、コリンエステラーゼ阻害薬を処方された高齢患者を対象とした大規模な観察研究では、治療の中断を経験した患者では施設入所または死亡のリスクは増加していないことが明らかになっている。

メマンチンとの併用

 メマンチンは、中等度のADステージ(MMSE≦18)に達した患者がコリンエステラーゼ阻害薬治療に追加されるのが一般的で、併用療法により認知や行動に中等度の症状改善効果が得られるという中等度の質の高いデータに基づいている。メマンチンは、コリンエステラーゼ阻害薬に忍容性のない患者にも単剤で使用することができる。

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