頸動脈動脈硬化の病態生理まとめ

頸動脈プラーク

 頸動脈の動脈硬化は、総頸動脈の分岐部から2cm以内で最も強く障害され、主に血管の後壁を障害します。虚血性脳卒中は、血栓による塞栓症、側副血行路の補正が不十分な際の低灌流で生じます。今回、頸動脈動脈硬化の病態生理をまとめました。

背景

 頸動脈の動脈硬化性閉塞性疾患の症状と病理学的基質は、1951年にC・ミラー・フィッシャーによって初めて報告された。彼は頸動脈分岐部の動脈硬化性疾患と同側の眼や脳の虚血症状を関連づけていた。現代では、頸動脈狭窄症患者の診断と管理に対するアプローチが飛躍的に拡大している。

 頭蓋外頸動脈のアテローム血栓症による脳卒中は、血管、血液凝固系、血行動態が関与する複合的な要因によって引き起こされる。この相互作用により、動脈性塞栓症や脳血流低下に起因する頸動脈アテローム患者の虚血性脳卒中のメカニズムが説明される。

 本記事では、内頸動脈の症状の分類、症状発生のメカニズム、関連する身体的徴候について概説する。

症状のメカニズム

 頸動脈の動脈硬化は、通常、総頸動脈の分岐部から2cm以内で最も影響を受け、主に血管の後壁を障害する。プラークは内頸動脈の内腔を侵し、しばしば総頸動脈の尾側にまで及んでいる。狭窄部は通常、時間の経過とともに砂時計状の狭窄に至る。

 頸動脈プラークは、その位置にかかわらず、高齢者の男女を対象とした観察研究では脳卒中のリスクを高め、高齢者の男性を対象とした観察研究では死亡率のリスクを高めていた。プラークの拡大による血管径の減少に加えて、血栓が粥腫として重なることで狭窄度がさらに強くなる。したがって、脳卒中のメカニズムは、血栓による塞栓症、または側副血行路の補正が不十分な狭窄による低灌流の可能性がある。

 一過性脳虚血発作(TIA)や脳卒中の原因として塞栓が最も説得力のある論拠となっているのは、頸動脈狭窄部の上に主幹や分枝の閉塞があるという血管造影上の証拠である。また、単眼虚血発作時に小網膜動脈を通過する塞栓子を観察した研究者もおり、経頭蓋ドップラー超音波検査では、重度の内頸動脈狭窄から下流の頭蓋内脳循環に形成された塞栓子が通過することが確認されている。

一過性脳虚血発作(TIA)

 TIAは、低灌流または塞栓のいずれかが原因である。TIAが側副血行路の不十分な低流量に起因する場合は、短時間で繰り返し起こる定型的な発作が出現する。TIAはしばしば内頸動脈領域で発生する脳卒中の前兆となる。

 それに比べて、塞栓性TIAは通常、単発で長期にわたるため、症状は関与する血管領域に関連している。頸動脈の狭窄に伴う塞栓性虚血現象では、中大脳動脈領域に症状が出ることが多いが、前大脳動脈にも症状が出ることがある。また、眼動脈への小さな塞栓が原因で起こる一過性の単眼失明を「一過性黒内障」と呼んでいる。

頸動脈完全閉塞

 内頸動脈が完全に閉塞した場合、眼窩やウィリス輪を介した側副血行路の発達に応じて、低灌流または塞栓性の虚血性イベントを引き起こすこともある。低灌流のTIAまたは脳卒中の最大のリスクは閉塞時にあり、そのリスクは最初の1年以降は減少する。しかし、頸動脈閉塞後何ヶ月も経ってから起こる遅発性脳梗塞という現象があり、これはおそらく血栓の遠位部からの血栓または塞栓の伝播によるものと思われる。

血管反応性の低下

 脳の血行力学的機能の変化は、頸動脈狭窄症患者の症状や脳卒中の発生の重要な要因であると考えられる。頸動脈閉塞による脳卒中患者の予後は、側副血行路に関係している可能性がある。さらに、症状のある患者は、無症状の患者に比べて脳血管予備能が低下している。

 血管反応性の低下は、重度の頸動脈狭窄または閉塞を有する患者における同側の虚血性脳卒中のリスク増加と関連している。700人以上の患者の個別データを用いた9つの研究のメタアナリシスから、その証拠が得られている。二酸化炭素反応性は、ベースライン時に中大脳動脈の経頭蓋ドップラー超音波検査を用いて、血管拡張性二酸化炭素の負荷(過呼吸または息止め)の際に評価され、患者は中央値で750日間追跡された。二酸化炭素反応性の低下は,同側の虚血性脳卒中のリスク上昇と関連しており(ハザード比3.69,95%CI 2.01-6.77)、そのリスクは症候性頸動脈狭窄と非症候性頸動脈狭窄のサブグループを比較しても同様であった。

プラークの形態と病理

 プラークの形態の様々な特徴は、症状のあるリスクを特定するのに利用できる。これらには以下が含まれる。

  • プラークの潰瘍化
  • プラークの構造と構成
  • プラークの体積

 これらの特徴の有用性は、プラークの異常を識別するために使用される技術の欠点によって制限されている。例えば、Bモード、カラーフロードップラー、MRA、血管造影法は、すべて長所と短所があり、病理学的評価との相関は不完全である。

 動脈硬化プラークの炎症性および血栓性成分を標的とする高解像度のMRIや超音波検査などの非侵襲的な画像診断法により、頸動脈プラークのリスク評価を改善できる可能性がある。しかし、これらの方法の臨床的有用性はまだ証明されていない。プラークの形態と脳卒中のリスクとの相関を示す前向きのデータは限られている。

プラークの潰瘍化と破綻

 頸動脈プラークの潰瘍化が頸動脈由来の脳卒中と関連しているという考えを裏付ける証拠が蓄積されている。

 さらに、潰瘍の存在は、経頭蓋ドップラーによる下流の塞栓の検出と関連している。しかし、いくつかの研究では、潰瘍が頸動脈症状のリスクを高めない可能性が示唆されている。さらに、潰瘍化は重度の狭窄を有するプラークで有意に多く見られる。症状のリスクは狭窄の程度に関連しているので、潰瘍化と脳卒中リスクの関係は、この点だけで説明できるかもしれない。

 プラークの破綻は、しばしば急性冠症候群の前兆となり、同様のプロセスが頸動脈プラークでも起こる可能性がある。症状のある患者19人と無症状の患者25人の内膜摘出標本を用いたある報告では、プラーク破綻は症状のある患者で有意に多かった(74%対32%)。

 頸動脈プラークの病因は、冠動脈プラークほどには解明されていないが、同様のプロセスが関与していると考えられており、多くの要因がプラークの破綻に対する脆弱性を増大させているようである。これらの要因には、形態学的特徴(例:プラークの形状、線維性被膜の厚さや薄さ、新生血管、平滑筋細胞の増殖、プラーク内出血、内皮の侵食)、生化学的メカニズム(例:炎症や酸化ストレス)、プラークに沿って作用する局所血行力学的作用(例:血管壁のずり応力や局所圧)などがある。頸動脈プラークの潰瘍化や破綻は、ずり応力が最大となるプラークの上流(近位)部で起こることがほとんどである。

 酸化ストレス、特にアラキドン酸やリノール酸を含むLDLの過酸化は、アテローム性動脈硬化症の発症に関与しており、プラークの不安定性を促進する可能性がある。炎症は、おそらくプラークの破綻のもう一つの重要な原因である。冠動脈プラークの研究では、プラークの破綻や浸食が起こった直後の部位には、活性化した単球やマクロファージ、そして程度は低いがT細胞からなる活発な炎症プロセスが見られることが示されている。FDG-PETスキャンを用いれば、頸動脈プラークの炎症を非侵襲的に可視化することができ、炎症の程度は症状のあるプラークでは有意に大きい。FDG-PETを使って、リスクの高いプラークに手術を施すことができるかどうかは、まだ決まっていない。

プラーク内出血

 いくつかの研究では、プラーク内出血が症候性リスクの重要なマーカーであることが示唆されている。一例として、システマティックレビューとメタアナリシスでは、症候性頸動脈疾患を有する335人の患者におけるMRIでのプラーク内出血の存在は、同側の脳虚血イベントの再発リスクの顕著な増加と関連していた(OR 12.2、95%CI 5.5-27.1)。さらに、頸動脈狭窄症の患者を症状の発生に近い時期に調査すると,プラーク内出血の有病率が上昇する。この所見の有病率は、症状発生からの時間が長くなるにつれて減少することから、プラーク内出血が症状の発生に関係していることを示す間接的な証拠であると考えられている。

 しかし、プラーク内出血は、無症候性の重症プラークでは多く、症状の発現とは無関係である可能性もある。例えば、頸動脈内膜切除術を受けた43人の患者の研究では、切除されたプラークを検査したところ、プラーク内出血やその他のパラメータに関して、症状のある患者とない患者の間に違いは見られなかった。プラークの体積は、プラークの進展や症状のリスクをより正確に示すマーカーとなりうる。

プラーク塞栓

 頸動脈や頭蓋内動脈の塞栓は、超音波で検出することができる。塞栓物は、インピーダンスの増加により、音としては高音が、速度スペクトルとしては視覚的な信号が発生する。心疾患や頸動脈狭窄のある患者や、冠動脈バイパス移植術、内膜切除術、血管形成術などの侵襲的な血管処置を受けた患者には、形成された微小塞栓が見られる。無症候性頸動脈狭窄症の患者で塞栓物の数が増えると、これらの患者が将来的に症状を起こすリスクが高くなるという証拠がいくつかある。

臨床病理学的関係

 臨床徴候とそれに対応する頸動脈プラークの病理組織学的性質については、限られたデータしかない。

  • ある研究では、症状発症後0~30ヵ月の内膜切除術で得られた269個の頸動脈プラークを調査した。プラークは、急性血栓を伴う場合には、血栓性に活性化していると分類された。プラークの被膜内の炎症細胞の評価には、免疫組織化学的研究が用いられた。同側の脳卒中患者では,一過性脳虚血発作(TIA)患者や無症状の患者と比較して,血栓性プラークの有病率が有意に高かった(それぞれ74%対35%対14%)。症状が出てから2カ月以内に内膜切除術を受けた32人の患者すべてに、線維性被膜の破綻を伴う血栓性の活性プラークが認められた。血栓性プラークの有病率は、症状発現から内膜切除までの期間が長くなるにつれて減少したが、症状発現から13~24ヵ月後に採取されたプラークの54%に認められた。また、脳梗塞患者では、TIA患者に比べて被膜の炎症を伴うプラークの破綻が有意に多く見られた。
  • 別の研究では、NASCETまたはACASの内膜切除術試験に登録された241人の頸動脈プラークの手術標本を調査した。潰瘍形成は、症状のある患者(同側または対側から採取したプラーク)では、症状のない患者から採取したプラークと比較して、より多くみられた(36%対14%)。同側に症状のある患者では、潰瘍のあるプラークでは、潰瘍のないプラークに比べて血栓の存在率が有意に高かった(44%対13%)。
  • 3番目の報告では、TIAまたは軽度の脳卒中を発症し、超音波診断基準による同側の症状のある軽度(n=39)または中等度(n=61)の頸動脈狭窄を有する100名の患者を対象とした。中等度の頸動脈狭窄を有する患者では、MRIにおける複雑性プラークの特徴の有病率が有意に高く、プラーク内出血(49対20%)、薄いおよび/または破綻した線維性被膜(62対36%)などが含まれていた。さらに、中等度の狭窄を有する患者では、脂質を多く含む壊死性コアの体積が大きいプラークが見られた(血管壁全体の体積の12%対7%)。 これらの研究結果を総合すると、プラークの潰瘍化、血栓症、炎症が頸動脈由来の脳卒中の病因に重要であることが示唆される。プラークの血栓症は、症状が出てから何ヶ月もの間、活動を続け、継続的な塞栓物質の供給源となる可能性がある。