遺伝性脳血管疾患CARASILの特徴と治療まとめ

carasil

 常染色体劣性遺伝のCARASILは、臨床像と大脳白質変化はCADASILと同様ですが、認知機能の低下はより早く始まります。さらに、歩行障害、腰痛、脱毛症が特徴的です。CARASILは、HTRA1の変異によって引き起こされます。HTRA1遺伝子は、TGF βシグナリングのリプレッサーとして機能していますが、HTRA1変異はその機能が低下しています。脳動脈は、血管平滑筋細胞(VSMC)の喪失と顕著なヒアリン沈着を示しますが、狭窄はみられません。本記事では、CARASILの原因、特徴、治療をまとめました。

Brain Pathol. 2014 Sep;24(5):525-44. doi: 10.1111/bpa.12181.

背景

 CADASIL(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarct and Leukoencephalopathy)とCARASIL(Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical infarcts and Leukoencephalopathy)という2つの遺伝性小血管疾患(SVD)の頭字語は、D vs. R(常染色体優性 vs 常染色体劣性)の違いだけで、SVDの文献をあまり積極的に見ていない人は少なくとも混乱するかもしれない。これらの頭字語は遺伝様式の違い(優性か劣性)を意味するだけであるが、遺伝子異常、臨床像、画像所見、病態は異なるため,臨床医、放射線科医、病理医はこの2つのSVDを鑑別し、最新の分子遺伝学的解析により確定診断が可能である。CARASILについて、基本的な臨床所見、遺伝学、生化学、病理所見について解説する。また、エビデンスに基づいた治療法の現状と展望について解説する。

疫学

 CARASILは、2009年に10q25番染色体上のhigh-temperature requirement. A serine peptidase 1 (HTRA1)遺伝子欠損が確認された非常に稀な疾患である。最近まで、50例強のみ確認され、日本では48例、中国では3例、スペイン、ルーマニア、トルコでは各1例しか報告されていなかった。近年、東アジア以外でも意識が高まっていることから、今後より多くの家族が診断・報告を受ける可能性がある。

遺伝学と生化学

 CARASILは、常染色体劣性遺伝であり、ホモ接合性または複合ヘテロ接合性の両方の対立遺伝子に変異があることが、この疾患を引き起こすために必要となる。

 CARASILの遺伝子欠損は、小野寺教授と辻教授を中心とした日本人研究者グループの共同研究により発見され、参加者の大半は新潟大学を拠点としている。臨床的にCARASILを発症した5家族が登録され、まずゲノムワイド連鎖解析を行い、その後、欠失遺伝子を染色体10q上の2.4Mbの領域に微細マッピングした。HTRA1は血管、皮膚、骨に発現していることから候補遺伝子として選定した。ヒトのHTRA1は、480残基のタンパク質をコードする9つのエクソンから構成され、4つの機能ドメインから構成されている。エクソン3〜6は、TGF-βファミリーメンバーによるシグナル伝達を抑制するトリプシン様セリンプロテアーゼのメインドメインをコードしている。

 原らによる配列解析により、HTRA1のセリンプロテアーゼドメインに4つのホモ接合変異が明らかになった。2つのミスセンス変異と2つのナンセンス変異であり、125人の対照者では発見されなかった。その後少なくとも、4つの新規ミスセンス変異が報告されており、その中で最初の白人患者83人が報告されている。トルコからの別の白人患者は、Haraらの元の家族の一つと同じナンセンス変異を認めた。最初に報告された唯一の複合ヘテロ接合体患者もまた、白人であった。この患者は、フレームシフトを引き起こすエクソン1の例外的な1ヌクレオチド欠失と対になって、HTRA1のエクソン4における古典的なミスセンス突然変異を有していた。

 HTRA1は、high temperature requirement A serine proteasesのファミリーに属し、哺乳類では、細胞シグナル伝達やタンパク質分解などの様々な生理的プロセスに関係し、筋骨格系の発達に関連している。CARASILについては、TGF-βシグナル伝達の重要な抑制が以下のように起こる。TGF-β1は前タンパク質として合成される。小胞体では、proTGF-β1は二量体化され、トランスゴルジネットワーク(TGN)では、その後、proTGF-β1は、フリン変換酵素によって切断される。proTGF-β1の2つの切断された生成物、latency‐associated peptide(LAP)と成熟TGF-β1ペプチドは、小さな潜在性TGF-β1複合体を得るために非共有結合で接続されている。この小さな潜在性TGF-β1複合体は、LAPによってLTBP1と結合し、大きな潜在性TGF-β1複合体を形成し、この複合体は細胞外マトリックス(ECM)に分泌され、隔離される。ECM内の異なるプロテアーゼ/インテグリンは、LAPを切断して成熟したTGF-βを放出し、その受容体に結合することができる。HTRA1は小胞体(ER)でproTGF-β1を切断することによりTGF-βシグナルを抑制し、切断された生成物はER-associated protein degradation(ERAD)によって分解され、その結果、成熟TGF-β1が減少する。

 原らは、ミスセンス変異と1つのナンセンス変異(p.Arg302X)の両方が、プロテアーゼ活性を21〜50%低下させたタンパク質生成物をもたらし、これはTGF-βファミリーによるシグナル伝達を抑制するのに十分ではなかったのに対し、もう1つのナンセンス変異(p.Arg370X)は、mRNAのナンセンス変異依存分解機構によるHTRA1プロテアーゼ活性の欠失をもたらしたことを実証した。TGF-βシグナルの不規則化は、ECMタンパク質の合成を増加させ、結果として血管線維化をもたらすことが知られている。CARASIL患者の脳小動脈の免疫組織化学的解析とin situハイブリダイゼーションの両方で、肥厚した内膜ではフィブロネクチンとバーシカンの発現が増加し、中膜ではTGF-β1の発現が増加していることが示された。

臨床徴候

 CARASILの臨床的特徴はいくつかの論文(および多くは日本語)に記載されているので、ここではその概要のみを紹介する。神経学的症状と徴候は多くの点でCADASILと類似しており、CARASILのいくつかの報告では高血圧の欠如がより明確に強調されている。患者の半数は虚血性脳卒中を再発しており、その多くはラクナ型である。これらの脳卒中は、段階的で進行性の脳機能障害につながり、最終的には通常30~40歳までに認知症へと移行する。CARASILの記憶障害はCADASILよりも重度である。肉眼で見てもわかる徴候は、男性患者に多く見られる早発性びまん性脱毛である。CARASILでは結合組織も影響を受けているため、患者の約80%が椎間板ヘルニアと変形性脊椎症のために腰痛に悩まされている。頚椎症もよく見られる。

CARASIL

 CARASILの男性患者。(A)34歳で脱毛がみられる。(B,C)33歳時、T2強調MRIでびまん性白質病変とラクナ梗塞が認められる。

画像診断

 脳MRI所見は多くの点でCADASILの所見と類似している。T2強調画像では、脳室周囲および深部白質に高信号を認め、時には前側頭白質および外包にも認める。CARASILでは、白質の変化はCADASILよりも均一に発達しているように見え、U線維は比較的免れている。また、大脳基底核と視床に多発ラクナ梗塞が認められる。脊椎MRIでは、30歳前後に頸椎症と腰椎症と椎間板変性が認められ、多くの場合、症状が出てからかなり時間が経過してから観察される。

循環障害

 CARASILにおける脳血流(CBF)に関する研究はほとんど発表されていない。CBFの減少は、SPECTで示されており、この減少は比較的拡散的に分布しているように思われる。現在のところCARASILの動物モデルがないため、HTRA1欠損動物における循環障害に関する実験的研究は発表されていない。

病理学

 CARASILの主な脳血管病理はCADASILと同じ血管床、つまり主に大脳白質と大脳基底核にある小動脈である。病理組織学的には、動脈は、CADASILのような中膜の光顕微鏡的好塩基性粒度やVSMCs上のGOMがみられない進行した動脈硬化症を示している。いずれもアミロイドの沈着は見られない。内膜は繊維状の肥厚を示し、内部弾性板は断片化しており、中膜は後続のヒアリン化を伴うVSMCの喪失を明らかにしている。動脈腔は同心的に狭くなっているが、時折分節状の拡張が起こる。これらの血管障害は、特に大脳白質(U線維を巻き込まないびまん性ミエリン消失)とその結果としての中等度の萎縮を伴う多発性梗塞とびまん性虚血性変化をもたらす。CADASILのGOMのような病変動脈に特徴的な変化がないので、皮膚生検は診断の一助にはならず、CARASILの全身性特徴もCADASILと同様に明らかではない。罹患した他の臓器の血管変化は、脳動脈の血管変化よりも重度ではない。

CARASILの病理像

 (A)54歳で死亡したCARASIL患者の脳白質は、U線維は保存されているが、ミエリンがびまん性に広範囲に消失している。(B)大脳白質の小動脈は肥厚した壁が二重に張り巡らされた不規則な構造を示している。内弾性板が増殖している。(C)中規模の軟膜動脈の壁は著しく肥厚しており、筋層が線維組織に置き換わり、内膜の増殖と内部弾性板の分裂が見られる。横の小動脈は緩んだ二重構造を示している。

CARASILの診断

 早発性脱毛症、腰痛、神経学的症状に加えてMRIでのびまん性白質病変の存在などの臨床像は、特に東アジアでは、CARASILを検討するよう臨床医に注意を促すべきである。遺伝性疾患を示す親族間の類似患者は重要な手がかりとなる。もちろん、アジア以外の国でのCARASILの希少性は、これらの国での課題をさらに大きくしている。したがって、迅速な分子遺伝学的解析が必要であり、HTRA1の病原性変異が証明されれば、確定診断が可能となる。前述のように、皮膚生検はCARASILとCADASILの鑑別診断には有用であるが、CARASILの補助診断方法にはならない。

病理学的変化

 CADASILの複雑な病態とは対照的に、CARASILの病態メカニズムは比較的単純であるように思われる。遺伝学と生化学の項で詳しく述べたように、HTRA1の機能は、ERでproTGF-β1を切断することによりTGF-βシグナルのリプレッサーとして機能し、その結果、ECM中の成熟TGF-β1の量が減少する。HTRA1の変異は、その機能を低下させ、結果として成熟TGF-βの量を増やし、TGF-βシグナルのアップレギュレーションをもたらすことが実証されている。TGF-βは、結合組織増殖因子(CTGF)や線維芽細胞増殖因子を含むいくつかの薬剤の産生をアップレギュレーションすることにより、ECMの蓄積や血管リモデリングに重要な役割を果たしている。これは、血管線維化の主要なメディエーターであることが示されている。CARASILの骨格病態と同様に、TGF-βもまた、骨の恒常性を維持するために骨細胞の活動を特異的に調整している。TGF-βは、骨芽細胞と破骨細胞の両方の分化と機能を調節して、骨の形成と吸収のバランスをとる。

治療法

 CARASILに関しては、現在のところ有効な治療法はない。遺伝的欠失はHTRA1の機能喪失を引き起こすため、機能的なHTRA1の産生を誘導する必要がある(またはTGF-βシグナルを抑制することができる別の分子の投与が必要である)。毒性のある機能亢進が発症機序であると思われるCADASILと同様にこのようなアプローチは不可能である。ShigaおよびNozakiらは、HTRA1のナンセンス変異を有する患者を治療するための興味深いアプローチを提案している。突然変異したmRNAのナンセンス介在性崩壊を予防/緩和することは、HTRA1の切断されたC末端PDZドメインが不必要であることが明らかにされたので、正常なプロテアーゼ活性を保持することが示されている切断されたp.Arg370X HTRA1を増加させるのに有効であるかもしれない。あるいは、(突然変異によって誘導される)翻訳終結コドンの同定を抑制する薬剤(例:アミノグリコシド系抗生物質)は、活性化HTRA1の十分な産生を可能にし、TGF-βシグナル伝達の抑制を救済することができるかもしれない。

 現在の治療法は、非CARASIL関連の虚血性脳卒中の予防、遺伝カウンセリング、支持療法、認知症治療のための薬物療法などである。治療薬における抗血栓薬や抗凝固薬の役割はまだ明らかになっていない。

 CARASILの主な原因はTGF-βシグナルの過剰な伝達にあると考えられていることから、TGF-βシグナルを直接阻害する別のアプローチが治療戦略として検討されている。これは、TGF-βシグナルの増加が原因であるマルファン症候群において、アンジオテンシンI受容体拮抗薬(降圧剤)がTGF-βシグナルを阻害し、トランスジェニックマウスと患者の両方でマルファン症候群の進行を改善することが示されていることに基づくものである。ヒトの脳内では、アンジオテンシンI受容体拮抗薬もTGF-βシグナルを阻害する。

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