癌関連脳卒中の病態生理レビュー(がん治療によるリスク)

がん治療による脳卒中発症リスク

 脳卒中はがん患者で合併しやすいですが、がん治療そのもので脳卒中発症リスクが高くなると言われています。化学療法・放射線治療・がん支持療法(造血幹細胞移植と造血成長因子)・外科手術のいずれでも脳卒中発症リスクになります。今回、がん関連脳卒中の中で、がん治療によるリスクについて解説します。

Int J Oncol. 2019 Mar;54(3):779-796. doi: 10.3892/ijo.2019.4669.

化学療法

 化学療法はしばしば脳動脈血栓症または静脈血栓症の原因として言われており、進行した悪性腫瘍の場合にも起こりうる。化学療法は、内皮毒性および凝固・止血因子の異常を介して脳卒中を引き起こす可能性がある。また、免疫抑制および日和見感染症の増加を介して感受性を高めることにより、脳卒中の発症を誘発することもある。一般的に、化学療法誘発性脳卒中のリスクは低く、メトトレキサート(MTX)、5-フルオロウラシル、シスプラチン、L-アスパラギナーゼ(ロイナーゼ®)などの特定のレジメンではリスクが高くなる。更に、ネオアジュバント化学療法(術前化学療法、NC)の時でも、脳卒中リスクの増加に関係する。Abtら(2014)は、脳腫瘍切除を受けている患者において、NCが短期脳卒中および死亡リスクの増加と関連していることを報告している。

 L-アスパラギナーゼは、血栓症および脳卒中との関連で最もよく知られている薬剤の1つである。L-アスパラギナーゼは通常、乳がんの併用療法やALLの導入療法で使用されている。アスパラギナーゼとステロイドは強力な血栓形成促進剤とみなされるため、白血病治療を受けた小児の脳血管血栓症(CVT)と関連している。脳血管障害は脳血栓症や脳出血として現れることがあり、このような治療を受ける患者は注意深く観察し、脳血管イベント(CVE)が発生した場合には治療を中断しなければならない。

 抗エストロゲン作用を有するすべての薬剤は、CVDのリスクを高める可能性がある。より具体的には、選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるラロキシフェン(エビスタ®)は、脳卒中や血栓塞栓性イベントの発生率増加と関連している。歴史的に乳がんに対する標準的な内分泌療法であるタモキシフェン(ノルバデックス®)については、報告されている知見は研究によって異なる。タモキシフェンは、初期乳癌の 10 年生存者 4,414 人の脳卒中リスクの増加と関連する唯一の因子であり、Esteva と Hortobagyi がレビューしたように、静脈血栓塞栓症イベント、肺塞栓症、脳卒中のリスクの有意な増加と関連していた。しかし、他の解析では、タモキシフェン単独ではCVDのリスク増加とは関連していなかったが、高血圧との合併でのみ関連していた。スウェーデン国立病院退院登録簿とスウェーデン死亡原因登録簿のデータを用いて、CVDの発生率は、積極的な治療期には増加し、治療後には減少した。これに反して、台湾の研究では、3,690人の乳がん女性を対象とした研究で、出血性脳卒中や虚血性脳卒中を含む心血管イベントが有意に減少したことが明らかになっている。したがって、タモキシフェンに関する文献データでは、相反する結果が得られている。

 3つの大規模研究では、内分泌ホルモン療法(アンドロゲン遮断療法(ADT))で治療された前立腺がん患者は、脳卒中のリスクが高いことが判明している。台湾の小規模なプロスペクティブ研究では、潜在的な交絡因子を調整した後、ADTを受けた中国人の前立腺がん患者と受けなかった中国人の間で脳卒中のリスクに有意差は認められなかった。Mengら(2016)による文献レビューでは、ADTは確かに脳卒中リスクの増加を示すと結論づけられている。ADT単剤療法を前立腺摘出術と放射線治療の患者を除去した後、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)、GnRHプラス経口抗アンドロゲン、オルチエクトミー治療で検討したところ、有意性が得られた。

 プラチナ化合物は、臨床的には脳卒中のリスクが最も高いようである。シスプラチンはCVEとの関連が繰り返し報告されている。しかし、そのメカニズムはほとんど不明のままである。循環する内皮および血小板由来の因子は、シスプラチン誘発性脳卒中に寄与しうる。Kuanら(2014)は、シスプラチンをベースとした化学療法またはカルボプラチン(パラプラチン®)をベースとした化学療法で治療された卵巣がん患者において、非プラチナベースのレジメンとは対照的に、脳卒中の相対リスク(RR)が上昇したことを報告している。

 MTX治療では、脳卒中様イベントおよび脳卒中が報告されている。小児患者では、これらは急性期治療と関連しているが、その後の投与とは関連していない。しかし、小児がんグループの長期生存者は、兄弟姉妹の対照群に比べて40倍も脳卒中を発症しやすいことが明らかになった。

 脳出血は化学療法の設定でも発症することがある。単芽球性成分を有するAMLの化学療法は、SDHの高い発生率と関連している。関連する出血性血管炎または脳炎も時折報告されており、化学療法中による溶血は脳出血のまれな原因である。化学療法、特に血液学的悪性腫瘍に対する骨髄芽球摘出療法は、がん患者における血小板減少症の最も一般的な原因であることに変わりはない。しかし、結腸、肺、乳房、前立腺などの癌における古典的な化学療法計画のほとんどは、国立癌研究所(NCI)グレード3(血小板数25~49.9×109/l)および4(<25×109/l)の血小板減少症の発生率が低いにもかかわらず、いくつかの非骨髄芽腫性化学療法剤もまた、その出現に関連している。さらに、血小板減少症の発症には、より新しい治療薬との関連もある。腎細胞がん、膵臓神経内分泌腫瘍および消化管間質腫瘍の治療に承認されているFDAのマルチターゲットチロシンキナーゼであるスニチニブで治療された患者を調べたところ、7.6%の患者が高悪性度(NCIグレード3または4)の血小板減少症を呈した。

 最後に、がん患者の大規模な悪性腫瘍コホートに基づく最近の研究では、がん患者における対症療法が脳卒中にも関連している可能性があることが示された。強いモルヒネ治療はがん患者における脳卒中発症率の増加と関連しており、その関連性は前立腺がん患者において特に顕著である。

放射線治療(RT)

 RTは、がん患者における心血管疾患およびCVDの独立した危険因子であることが示されている。放射線照射後の血管障害は頭蓋内および頭蓋外の血管で発生し、中・大血管が最も多く影響を受ける。その後の狭窄または閉塞は、照射ポータル内では、非照射時に発生するアテローム性動脈硬化症よりも、より広範囲に発生する。

 頸部への放射線照射は、その後の血管壁の肥厚、アテローム性プラーク形成および血管障害に関連している。また、RTは炎症性プラークの形成を促進することが研究で確認されており、このプラークは破綻して脳卒中や心臓発作を引き起こしやすくなっている。頭頸部へのRTを受けた患者は、内頸動脈/総頸動脈狭窄が著しいことも示されており、特に、モヤモヤ症候群に酷似したX線画像を呈することがある。二次性RT内頸動脈狭窄の頻度は、研究によって12~60%と幅がある。このように、異なる方法を用いたいくつかの研究では、様々な疾患過程を持つ患者が頭頸部癌やリンパ腫のRT後にCVEのリスクが増加することが報告されている。最初の大規模研究は1981年に実施され、頸部RT後の脳卒中の発生率が6.3%であることが示された。その後の研究では、RT後15年の累積脳卒中リスクは12%であり、頸部および縦隔へのRTはCVDの独立した危険因子であることが報告された。Scottら(2009)は頸部RT後の脳卒中リスクは2.6%であり、非RT患者では0.29%であったのに対し、Smithら(2008)は頭頸部癌に対する確定的RTはCVDリスクの増加と関連しているが、高齢患者の術後RTは関連していないと報告している。手術患者に対するRTの影響については、2014年の研究で肺がん患者を比較したところ、術後RTと手術のみの場合と比較して脳卒中発症率が高く(ほぼ2倍)、2年無脳卒中生存率が低いことが明らかになった。しかし、最後に、頸動脈を含む放射線場は、3つの大規模研究で乳がん生存者の脳卒中リスクを増加させないようであった。

 小児がん患者もこの副作用から除外されるわけではない。脳血管もまた、RT後に狭窄や閉塞の対象となりうる。Morrisら(2009)は、脳および/または頸部へのRTを受けた小児患者におけるRT誘発性CVDの症状について述べており、狭窄閉塞性疾患、動脈瘤、硬化性微小血管症、血管奇形、脳卒中様片頭痛などが含まれている。2005年の研究では、マントルRTを受けた患者の遅発性脳卒中のRRは5.62であった。Muellerら(2013年)は、頭蓋照射を受けた小児がん生存者は、初発および再発、脳卒中の両方のリスクを有することを確認した。最後に、大規模コホート研究では、小児がん生存者の脳卒中リスクが頭蓋RTと線量依存的に関連していることが明らかになった。

がん支持療法:造血幹細胞移植と造血成長因子(HGF)

 造血幹細胞移植およびHGFは、化学療法による骨髄毒性を制限し、無力症、血小板減少、好中球減少を軽減して患者のQOLを改善するために、標準的な抗がん治療のサポートとして、がん治療においてますます使用されるようになってきている。造血幹細胞移植とHGFはいずれもがん支持療法と考えられているが、これらの治療の安全性、特に末梢および脳心血管系の合併症に関する懸念が残っている。これまでに、造血幹細胞移植に関連した出血性脳卒中については、移植片対宿主病(GVHD)(同種間移植のみ)、凝固プロファイルの変化、感染症を含むいくつかのメカニズムが記載されている。2016年にSyedらは、くも膜下出血や硬膜下血腫に比べて死亡率が高く、中央値で造血幹細胞移植後122日後に1.1~2.4%の患者で脳実質内出血(IPH)が発生したことを報告している。さらに、造血幹細胞移植に関連したもう一つの脳血管障害は血管炎であり、これは慢性GVHDによりまれに発生し、脳梗塞、出血、白質脳症に至る。

 造血幹細胞移植後の脳血管合併症は、致命的なイベントである可能性がある。一般的に、脳血管出血性イベントは、血小板輸血に対する再石灰化、動脈硬化性高血圧、低フィブリノーゲン血症、悪性GVHDに関連している。通常、脳血管合併症の発症は、片側徴候を伴わない感覚障害と頭痛が特徴である。しかし、CVDの発症は無症状の場合もあり、確定診断が困難である。脳卒中やその他のCVDの診断には、CTスキャンがよく用いられているが、これは、頭蓋内出血の診断に役立つように、出血部位を強調して撮影できるからである。CTスキャンは、MRIよりも少なくとも12時間早く病変の可能性を明らかにすることができるので好ましい。しかし、20~25%の患者でCTスキャンが陰性で無症状の場合もある。

 造血幹細胞移植後のCVDと出血性脳卒中の頻度に関しては、全体的に相反するデータが得られている。Katz and Segal (2005)は、造血幹細胞移植の結果死亡した患者の剖検後に発見された32%以上の出血性脳卒中率を報告している。Liuら(2017)は最近、2003年1月から2015年12月までの間にアジアの三次医療センターで同種造血幹細胞移植を受けた成人患者459人を対象に実施した観察研究の結果を発表した。それらの著者らは、虚血性脳卒中と出血性脳卒中の両方が発生した割合は、造血幹細胞移植を受けた患者の5.2%(459例中24例)にとどまったと報告している。Zhangら(2016)は、悪性および非悪性両方の造血障害に対して造血幹細胞移植を受けた患者2,169人のコホートを対象に、頭蓋内出血(ICH)のリスクを調査した。これらの研究者らは、発症期間中央値147.5日でICH合併症を発症したのは、患者(32人)の1.5%のみであったと報告している。これらのデータは、造血幹細胞移植に関連した脳卒中のリスク評価がまだ完全に定義されていないことを強調している。おそらく、CVDを特徴づける病理学的症状が異なるためであり、その中でも最も多いものはIPH、硬膜下血腫(SDH)、くも膜下出血(SAH)、多発性脳出血である。したがって、造血幹細胞移植後の血液悪性腫瘍および非血液悪性腫瘍を有する癌患者における ICH の前駆症状をよりよく理解する必要がある。

 上述のように、脳卒中の発症と造血幹細胞を用いた造血器疾患の治療との関連性については多くの研究が行われてきたが、脳卒中とコロニー刺激因子との関連性については、現在のデータはまだ限られており、相反するものとなっている。

 過去数十年にわたり、がんと診断された患者には、コロニー刺激因子(CSF)と赤血球造血刺激因子(ESA)からなるHGFが投与されるようになってきた。CSFとESAは、化学療法を受けている患者の感染症や好中球減少症の予防、赤血球の増殖を刺激することで無力症の治療に用いられることが多い。CSFおよびESAの使用は、投与量を減らすことなく、がん患者の化学療法へのより良いアドヒアランスをもたらし、その結果、治療の臨床転帰を改善する。

 しかし、いくつかの観察研究や無作為化研究では、これらの HGF が、いくつかの癌病理学的研究において短期的および長期的な副作用を有することが示されている。これらの副作用には、乳がんを含む様々なタイプのがん患者における静脈血栓塞栓症(VTE)、脳卒中、虚血性心疾患、AMLまたは骨髄異形成症候群(MDS)などがある。

 いくつかの研究では、がん患者におけるCSFおよびESAの投与後のAMLまたは骨髄異形成症候群(MDS)のリスクが評価されている。しかし、これらの治療法の安全性および血管系および心血管系疾患(例:脳卒中およびVTE)の発症リスクの潜在的な増加については、まだ疑問が残っている。特に、CSFやESAの使用は、血栓や脳卒中を含む血管機能障害の発症に関連している。これらの理由から、2007年に食品医薬品局(FDA)は、HGFの使用は危険である可能性があり、これらの化合物の安全性はまだ検証される必要があると述べた。

 Du and Zhang(2015)およびDuら(2016)は、CSFおよびESAの使用と、乳がんおよび大腸がん患者におけるVTE、脳卒中、虚血性心疾患およびAML/MDS発症リスクの増加との関連を評価した。著者らは、CSFとESAを併用した化学療法を受けた大腸がん患者では、MDS、VTE、虚血性心疾患のリスクが増加し、それよりも少ない程度ではあるが虚血性心疾患のリスクが増加することを示した。乳がん患者に関しては、Duらによるレトロスペクティブコホート研究で、化学療法、CSFおよびESAの併用は、VTE(ハザード比2.01)およびAML/MDS(ハザード比4.55)の発症リスクを2倍に増加させ、虚血性心疾患のリスクを微増(ハザード比1.08)させることが示されたが、CSFおよびESAの併用は脳卒中のリスク増加とは関連していなかった。これら2つの研究は、HGFの使用ががん患者の脳卒中リスクと関連していないことを示した。他の研究でも、CSFおよびESAの投与後の脳卒中に関連するリスクを定義しようとしたが、この点ではデータに一貫性がなく研究が限られており、がん患者における支持療法としてHGFを投与した場合の脳卒中イベントの実際のリスクを適切に推定することができなかった。

 最後に、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)や顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)の使用が、骨髄由来CD34(+)幹細胞の活性化や病変容積の縮小などの神経保護・神経修復メカニズムを介して、脳卒中に関連した脳損傷の回復を誘導する可能性を示すエビデンスが増えてきている。特に、G-CSFの投与は安全で患者に忍容性が高いようであるが、脳卒中治療におけるこれらの因子の有効性と忍容性を検証するためにはさらなる研究が必要である。

侵襲的処置(外科手術)

 がん患者は、侵襲的処置(外科手術)を含むさまざまな積極的な治療や検査を受けており、その多くは脳卒中を誘発する可能性がある。がんは手術成績にも大きな影響を与える可能性がある。JacobおよびKostev(2016)が以前に示唆したように、がんは術中および術後の合併症の発生に負の影響を及ぼし、大腸がんおよび乳がんは最も強い関連性を示している。具体的には、腰椎穿刺、髄腔内化学療法、開頭手術がSDHのリスク増加と関連している。手術では、塞栓性脳卒中のリスクは、一般的に塞栓の放出を促進する可能性があるため、上昇する。特に気管支鏡下生検や肺手術などの肺インターベンションでは、術前および術後に脳卒中が発症している。

 虚血性脳卒中を有する神経膠腫患者を対象とした研究では、Kamiya-Matsuokaら(2015)が、術後脳卒中を53%、術後2週間後に脳血管イベント(CVE)を発症した患者が33%であったことを報告しており、そのため、術後エピソードは術後にかなりの頻度でみられた。脳卒中症例の大部分は切除腔に近い場所で発生しており、医原性の原因が示唆された。しかし、一般的に手術は患者の脳卒中の主な危険因子であることに変わりはない。前述のデータに加えて、特に化学療法や放射線治療を受けた患者では、イベントが頻回に発生していた。

脳卒中による癌発症リスク

 脳卒中の発症を悪性腫瘍に結びつける文献には多数の証拠があるにもかかわらず、がんと脳卒中の間の逆行性関連はまだ証明されていない。脳卒中ががんを引き起こすのか、あるいはがんの初期症状である可能性が高いのかについては、まだ明らかにされていない。台湾の患者を対象とした2017年の調査では、脳卒中患者は対照群と比較してがんを発症するリスクが低いが、脳腫瘍患者はリスクが高いことが明らかになった(調整後RRは3.09)。同じ調査では、40~60歳の女性では脳腫瘍の発症リスクが高く、全体的に脳卒中群では脳腫瘍を含むあらゆる種類のがんの平均発症時間が有意に短かった。研究者らはまた、悪性グリオーマの症例を調べたところ、がんになる前に脳卒中を発症した症例のみが、主要な低酸素調節因子であるHIF-1αを組織学的に強く染色しており、脳卒中と悪性腫瘍との関連性を示唆している可能性があることを報告した。

 同様に、性別の層別化によってやや矛盾する結果を示す可能性もあるが、更年期女性を対象とした研究では、脳卒中の既往歴のある女性のがん発生率が、脳卒中のない女性に比べて全体的に低く、共変量因子で調整した女性に比べて低いことが明らかになった。しかし、脳卒中に罹患し、がんを発症するまでに十分に長く生存した女性で観察されたがんの発生率の低下は、脳卒中の生存後に発生したライフスタイルの変化と関連しているのではないかと推測されている。

以下の記事も参考にしてください

癌関連脳卒中の原因・病態生理レビュー

癌関連脳卒中の症状・診断まとめ

癌関連脳卒中の治療まとめ