癌関連脳卒中の治療まとめ

癌関連脳卒中の治療

 癌関連脳卒中の治療は、がん患者と非がん患者で大きな違いはありません。がんは静脈内血栓溶解療法の絶対的な禁忌にはなりません。予防は、抗凝固薬の利点とリスクを考慮し、慎重に投与を進めるべきです。現時点では、低分子ヘパリンが第一選択です。今回、癌関連脳卒中の治療をまとめました。

Int J Oncol. 2019 Mar;54(3):779-796. doi: 10.3892/ijo.2019.4669.

治療

 脳卒中を有するがん患者の治療とケアは、脳卒中単独の患者とは異なる。脳卒中の程度はがんの活動性や重症度によって異なり、がん患者は退院時の神経症状が悪く、脳卒中病棟への入院期間が長くなる傾向がある。脳梗塞で入院した患者の生存率は、がん患者ではがんがない患者に比べて悪く、転帰も悪く、神経障害の重症度と腫瘍の病期の両方と関連している。がん患者のCVDは進行性であることが多く、再発イベントおよび急速な神経障害を引き起こす傾向がある。したがって、脳卒中を有するがん患者に対する適切な治療は、症状を改善し、再発エピソードを予防する必要がある。

 がん患者の急性脳卒中は、組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター(rtPA)で治療することができ、活動性のあるがんはrtPA使用の絶対的な禁忌とみなすべきではない。Cappellariら(2013)が発表したような臨床経験および小規模試験では、静脈内血栓溶解療法は、がん患者の出血リスクの増加とは関連しておらず、逆に患者の神経学的状態を改善することが明らかにされている。同様の知見は、Sobolewskiら(2015)による静脈内血栓溶解療法に関する解析でも報告されており、好ましくない転帰に腫瘍性疾患の影響はないことが示されている。

 Murthyら(2013)は、血栓溶解療法を受けた32,576例の脳卒中症例のうち、がん関連脳卒中症例では、交絡因子を調整した後の在宅退院率と院内死亡率に差はなかったが、併存疾患指数が有意に高かったと報告している。さらに、サブグループ分析の結果、固形がん患者は血液がんと比較して在宅退院率が低く、院内死亡率が高いことが明らかになった。転移がんの転帰は最も悪かったが、脳内出血率は同程度であり、転移がん患者であっても血栓溶解療法が依然として主要な治療選択肢であることを示唆している。また、原発性脳腫瘍患者に対しても血栓溶解療法は安全であると考えられている。解析の結果、悪性脳腫瘍は、特に大脳皮質内に転移している場合には、院内死亡率が高く、在宅退院率が低く、ICHのリスクが全体的に高いことが示されたが、血栓溶解療法はICHの追加リスクを示さなかった。

 脳出血については、抗悪性腫瘍剤の追加投与と並行して退院が必要となる可能性がある。がん患者における急性ICHの管理は、大脳皮質脳内出血(IPH)、クモ膜下出血(SAH)、硬膜下血腫(SDH)、硬膜外血腫(EDH)のガイドラインに沿ったものでなければならず、腫瘍内出血(ITH)では、血管性浮腫による腫瘤の影響を減少させるためにステロイド剤を使用することも可能であるが、外科的に可能であれば、腫瘍の切除を検討すべきである。

 脳血管血栓症(CVT)については、経過観察のみで十分な場合もある。抗凝固薬による治療は安全であることが示されており、死亡率および長期罹患率の減少に有益である可能性がある。安全性に関しては、血腫があっても抗凝固剤を投与することができる。機械的血栓回収術も安全で効果的であることが証明されている。線溶療法や血管内治療は、重篤な患者の救命につながることが証明されている。低分子ヘパリン(LMWH)は、がん関連の急性静脈血栓塞栓症に対する現在の選択的治療法であるが、ヘパリンまたはLMWHの優越性を支持する証拠はまだ不十分である。アスピリンやステロイドの追加は推奨されない。

 腫瘍に関連した静脈閉塞の治療は、腫瘍の種類に応じて、典型的には脳放射線療法または化学療法である。治療が根底にある腫瘍を効果的に治療する場合には、静脈のflowを回復させることができ、静脈洞を閉塞しているいくつかの大きな頭蓋腫瘍または硬膜腫瘍に対しては、腫瘍切除、化学療法、放射線療法が適応となることがある。

 髄膜転移に関しての望ましい治療法は、外科手術・化学療法に加えて放射線療法である。放射線療法は病変部位に照射されるが、化学療法はCSF内投与および全身投与が可能である。

 血管内リンパ腫症(IVL)の予後は不良である。特に中枢神経系IVLは、非中枢神経系または皮膚系IVLと比較して生存率が非常に悪く、死後診断率が最も高い。しかし、IVLは全身的な化学療法に高感受性である。

 非細菌性血栓性心内膜炎(NBTE)に対する現在の治療法は、全身の塞栓リスクを管理しながら、基礎疾患の治療に重点を置いている。抗凝固療法は再塞栓を防ぐために極めて重要であり、米国胸部医師会ガイドラインでは、塞栓の有無にかかわらず、長期的な抗凝固療法を推奨している。未分画ヘパリンは、特に悪性腫瘍患者における血栓塞栓性イベントの発生を減少させ、その結果、虚血性脳卒中の発生率を減少させるが、ワルファリンについては言及されておらず推奨されていない。重度の機能障害、大きな疣贅、再発塞栓症、抗凝固療法に反応しない患者には、弁膜修復術または置換術の適応があるが、これは外科的治療を決定する前に検討すべきである。いずれにしても、これらの患者の手術による死亡率は高いため、臨床医はメリットとリスクを考慮しなければならない。

 DICの治療は複雑な問題であり、臨床環境に応じて個別化されるべきである。がん患者に対する最近のガイダンスでは、最初のステップとして、DICをprocoagulant、hyperfibrinolytic、subclinicalに分類することを提唱している。一般的に、基礎となる悪性腫瘍の適切な治療が治療の鍵となる。特にDICに対しては、出血リスクが高い場合や活動性出血の場合には、血小板輸血が推奨され、新鮮凍結血漿、クリオプレシピテート、フィブリノーゲン濃縮物の投与でさらに治療することができる。過剰なトロンビン作用を抑制するために、低血小板数や活動性出血などの禁忌がない場合には、ヘパリンまたはLMWHを予防的治療として使用することができる。subclinicalのタイプもこの予防療法の恩恵を受けることがあるが、高線溶性DICには推奨されない。

 新規経口抗凝固薬(NOAC)は、最近では凝固予防および治療のための魅力的な選択肢と考えられている。したがって、がん患者定におけるNOACの有効性について議論することは適切である。急性静脈血栓塞栓症の治療におけるNOACの使用に関する最近のメタアナリシスでは、NOACはがん患者においてビタミンK拮抗薬と同等の有効性を有し、半減期が短いなどのLMWHの多くの利点を共有していることが示されている。したがって、これらの薬剤の安全性は、脳卒中を有するがん患者においても考慮され得る。さらに、抗凝固剤(enoxaparin)は、転移性脳がん患者ではICHのリスクを悪化させないようであり、メラノーマのようにICHのリスクが高いがん患者に追加のリスクを与えることはなかった。

 結論として、臨床医は活動性のある悪性腫瘍患者に経口抗凝固薬を処方することのリスクと利点を慎重に評価すべきである。がん患者に対する経口抗凝固薬の安全性および有効性に関するさらなる研究がまだ必要である。これらはLMWHと直接比較されていないため、van EsとBüller(2015)は、がん患者への経口抗凝固薬の投与を控えることを提案しているが、継続的な注射に忍容性のない患者にとっては良い解決策となるかもしれない。しかし、塞栓性脳卒中が出現している患者では、がん誘発性の高凝固性よりも心房細動を考慮すべきであり、発見された場合には抗凝固療法を開始すべきである。

 最後に、RT後の頸動脈狭窄については、大規模な研究が不足しているが、現在までに得られた文献によると、再灌流手術は通常の血管形成術に比べて術後リスクが大きくならないと推定されている。

予防

 脳卒中は、すべての患者、特にがん患者の予後に大きな影響を与える重大な疾患である。したがって、脳卒中を予防するための対策は真剣に検討されるべきである。さらに、がん関連の脳卒中に関与しているいくつかの状態では、予防策を講じることも可能である。第一に、がん患者は他の人たちと同じリスク因子(高血圧、高脂血症、糖尿病、心房細動、頸動脈疾患、喫煙)を有しているため、まずこれらの因子を調節することが重要である。次に、癌は一般的に、癌が作り出す高凝固状態に由来する様々な合併症を伴う。したがって、臨床医は抗凝固剤治療を行う必要があるかもしれない。NOACは、前述したように、魅力的な選択である。内服は患者のコンプライアンスを容易にし、広い治療窓を提供し、検査室でのモニタリングを必要としない。しかし、CYP3A4酵素および/またはP-糖タンパク質トランスポーターを介して、いくつかの化学療法や支持療法に使用される薬剤と相互作用する可能性があり、嘔吐患者や化学療法誘発性の腸管粘膜障害を有する患者では吸収が阻害される可能性があることから、いくつかの懸念が提起されている。癌患者で起こりうる腎不全の症例では、重篤で致死的な出血性合併症が出現する可能性があるため、さらなる注意が必要である。もう1つの大きな欠点は、過剰摂取、出血、その他の緊急に抗凝固作用を無効化する必要がある場合に、抗凝固作用を速やかに無効化するための有効な手段がないことである。

 若年成人・小児がん生存者では、頸部放射線治療(RT)に関連して脳卒中リスクが線量依存的に増加しているが、RT線量が低いほど脳卒中リスクが低くなることを示唆している。リンパ腫患者では、可能な限り頸部放射線を制限することが、結果として考慮されるべきである。頭頸部へのRTを受けた患者には、定期的な超音波スクリーニングが指示されている。18-FDG PET/CTは、腫瘍性疾患を有する無症状のコホートにおいて、将来の血管イベントのリスクがある患者を同定することに成功したので、脳卒中になりやすい患者をピンポイントで特定するためにも使用できる。

 化学療法に関しては、乳がんに対するほとんどの内分泌療法のような抗エストロゲン作用を有する薬剤もまた、CVDのリスクを増加させる可能性がある。アナストロゾールの長期補助療法は、タモキシフェンと比較して、血栓塞栓症とCVEを有意に減少させる可能性がある。出血を引き起こす可能性のある化学療法誘発性血小板減少症に対しては、通常、化学療法薬の投与を遅らせるか、または投与量を減らすことが選択される方法である。血液学的悪性腫瘍における骨髄芽球摘出療法を除いて、血液学的悪性腫瘍以外の化学療法では、血小板輸血のサポートを必要とすることはほとんどない。さらに興味深い知見として、プラチナ製剤で治療された卵巣癌患者においてパクリタキセルが血小板を温存する効果を示したことが挙げられる。これらの患者では、白金製剤抵抗性を克服するために用量の濃いカルボプラチンレジメンが投与されたが、高悪性度の血小板減少を引き起こした。

結論

 がん患者では、脳卒中およびCVDに対する警戒が常に必要である。がん患者のCVDは進行性であることが多く、再発イベントや神経障害を急速に引き起こす傾向があるため、迅速かつ正確な診断が極めて重要である。がん患者の血管イベントは、非がん患者のものとは異なる多くのメカニズムに由来する可能性があり、特に、腫瘍の直接的な影響、高凝固性、感染症、がん治療、化学療法、放射線療法の影響などが挙げられる。

 脳卒中の発生率が最も高いがんは、肺がん、膵臓がん、大腸がん、乳がん、前立腺がんである。脳卒中はそれほど頻繁ではないが、危険ながんとしては、腎細胞がんやメラノーマ、特に出血に関するものがある。

 脳卒中や脳卒中に関連する症状の診断には、臨床症状や患者の病歴に基づいた臨床医の疑念に基づいて、いくつかの臨床検査や画像検査が必要となる。したがって、がん関連脳卒中を発見するには、まず疑いを持つことが重要である。がん関連虚血性脳卒中は、より多発性である傾向があり、一貫してDダイマー濃度の高さや、CRPやFDPなどの他のさまざまなマーカーと関連している。また、神経画像検査においても、脳卒中は多発性病変と関連している。新しいデータが利用可能になるにつれ、これらの特殊な脳卒中を検出するためのより多くの臨床検査および基準が開発されている。

 急性虚血性脳卒中の治療は、がん患者と非がん患者で大きく異なることは示されていない。がんは静脈内血栓溶解療法の絶対的な禁忌であると考えるべきではない。予防に関しては、臨床医は抗凝固治療計画の利点とリスクを考慮し、慎重に投与を進めるべきである。今のところ、LMWHが第一選択であることに変わりはない。

 結論として、がん関連脳卒中は真剣に評価すべきである。臨床医はリスクを認識し、発症時には、特に悪性腫瘍を合併し、その過程で発生した場合には、これらの患者は最悪の臨床転帰を示すことが示されているため、効率的にそれと向き合うことができるようにすべきである。

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