癌関連脳卒中の症状・診断まとめ

癌性脳卒中の症状・診断

 脳卒中はがん患者の予後に大きく影響するため、早期発見が重要です。症状は頭痛・局所神経症状・意識障害など、癌の種類と関連し、Dダイマー≧3mg/l以上、Hb≦12.0g/dl、喫煙歴が予測因子になります。今回、癌性脳卒中の症状・診断をまとめました。

Int J Oncol. 2019 Mar;54(3):779-796. doi: 10.3892/ijo.2019.4669.

臨床症状と診断

 脳卒中はがん患者の予後に大きく影響するため、早期発見が重要である。がんの診断から脳卒中が発現するまでの期間は、がんの種類によっても大きく異なり、固形腫瘍は通常、血液悪性腫瘍よりも長い期間を要する。がん患者に脳卒中が発生した場合、臨床医は、がんの種類や治療法を考慮して臨床環境を注意深く検討することで、その原因を特定しなければならない。しかし、脳卒中後1年以内に脳腫瘍の増加が認められており、脳腫瘍が脳卒中と誤認される可能性があることが示唆されているため、注意が必要である。Grausら(1985)によるオリジナルの剖検研究では、がん患者におけるCVDの主な臨床症状は、局所性障害を伴う急性発症の典型的なイメージよりも、びまん性脳症に類似していると記述されている。

 頭蓋内出血(ICH)は一般的に、局所的な神経障害・頭痛・脳症を呈するが、がん患者の臨床症状は一般の患者とほぼ同様である。その他の症状としては、片麻痺・嘔気や嘔吐・痙攣、場合によっては昏睡が挙げられる。時折、症状は徐々に進行して非特異的になることがあり、特に硬膜下血腫(SDH)では混乱と嗜眠が主な特徴である。脳または硬膜における原発性または転移性の出血もまた、脳腫瘍の初期臨床徴候または腫瘍によって誘発される慢性徴候の変化をもたらすことがある。グリオーマでは、出血は腫瘍内に現れるが、転移性脳腫瘍の大部分では腫瘍境界付近に位置する。これらの出血の初期診断評価では、標準的なガイドラインとの鑑別は行われていない。ICHが疑われる場合、患者はまず非造影頭部CTで評価すべきであり、禁忌事項がなければ、造影後のシーケンスとCT血管造影により、基礎となる腫瘍や血管奇形の位置を特定するのにさらに役立つ。

 脳転移は時折、がんの初期症状となることがあり、患者は脳卒中様の画像を伴う脳内出血を起こすことがある。脳転移は多種多様な神経症状を呈することがあり、最も多いものは頭痛・精神症状・局所麻痺であり、通常は片麻痺パターンを伴う。感覚障害および歩行障害は、腫瘍がそれぞれの半球に影響を及ぼすため、典型的には体の片側を侵す。転移性脳腫瘍は、CTスキャンまたはMRIで確認できるが、通常、丸みを帯び、よく囲まれており、非浸潤性で、過度の浮腫を伴い、大抵は造影剤によって増強される。場合によっては、確定診断を下すために生検が必要となることもある。

 中枢神経系内の複数の解剖学的部位が関与する徴候および症状を有するがん患者では、下垂体転移を考慮すべきである。脊椎は、髄膜がん患者の大多数に影響を受ける。最も多い症状には、頸部または背部の痛み、反射の左右差、四肢の脱力(通常は両下肢に影響を及ぼす)、疼痛、脊髄圧痛、脳神経麻痺があり、患者の半数以上にみられる。まれに、症例報告で示唆されているように、髄膜炎や局所性脳梗塞の徴候を呈することもある。髄膜下垂体転移の病期分類には、脳・脊椎造影MRI、放射性物質を用いたCSFフロー検査が含まれる。また、下肢リンパ節転移は、ある症例報告では、脳血管障害に類似していることが示されている。

 脳静脈閉塞は、がん患者では頭痛を伴うことが多い。小児では、頭痛・嘔吐・嗜眠・第6脳神経麻痺を起こし、新生児では発作および精神状態の変化が最も多いため、症状および徴候は年齢に関連している。身体診察の所見には、精神状態の変化、うっ血乳頭などの頭蓋内圧亢進の徴候が認められるだけの場合もある。腫瘍に関連した脳血管血栓症(CVT)は通常、徐々に発症し、頭蓋内圧上昇(ICP)の徴候を示すこともある。小児ALLと静脈血栓症(SVT)患者を対象とした2つの研究(2005年と2015年)の結果を組み合わせると、最も多い症状は、びまん性の神経学的徴候、発作、頭痛、疲労、脳神経麻痺、片麻痺である。CT、MRI、およびそれぞれの静脈造影検査は、静脈閉塞の診断に使用することができる。CTスキャンにおける「empty delta」サインは、血栓のある静脈洞において造影効果がないことを示し、特徴的であると考えられている。同時に、腫瘍やそれに伴う梗塞、出血、浸潤なども検出される。

 血管内リンパ腫症(IVL)は脳卒中に似た症状を伴うこともあり、一般的に、徴候や症状は関与する臓器に関連している。MRIでは信号変化がみられず、診断の大半は死後に行われることが多いため、診断には限界がある。特に、IVLは通常、腫瘤やリンパ節腫脹を伴わずに発症するため、多くの偽陰性結果を伴う。患者は通常、病的な末梢血液像を示し、半数以上の患者で貧血を示し、大多数の患者では乳酸脱水素酵素(LDH)およびβ2-マイクログロブリン値の上昇がみられる。臓器特異的な症状は、特定の検査室または画像検査を必要とし、最終的には生検評価が必要となる。

 血管内凝固症の経過は進行性で、昏睡および死に至ることがある。これらの進行性で広範囲の血管閉塞は、びまん性の微小梗塞や脳症を引き起こし、部分的な局所発作などの一過性の症状が重責した状態になることがある。白血病およびリンパ腫では、凝固障害は典型的に急性DICのものであり、全身および脳出血を引き起こし、その多くは脳実質または硬膜下領域に位置している。臨床検査の結果は注意して解釈すべきであり、凝固障害の所見を識別することは困難である。主な注目点は、末梢塗抹、低血小板数、凝固機能検査の異常、Dダイマー高値、フィブリノーゲン低値、部分トロンボプラスチン時間の増加であり、プロトロンビンと並んで、わずかに変化しているか、正常範囲内である。最後に、四肢静脈スキャン、心エコー、肺換気灌流スキャンもまた、全身性凝固症の調査に有用なモダリティである。

 非細菌性血栓性心内膜炎(NBTE)は通常、塞栓症などの重篤な合併症が起こるまでは無症状である。脳梗塞の発症率は感染性心内膜炎よりも有意に高い。弁膜症は、呼吸困難、起立呼吸、末梢性浮腫を伴う心雑音、不整脈、心不全を新たに発症させる可能性がある。NBTE誘発性脳卒中は通常、局所性または多発性の症状を呈し、失語症が最も多い神経学的特徴であると考えられている。広範囲の梗塞では混乱や嗜眠が起こり、脳症も変動することがある。

 NBTEの診断には、何よりもまず、感染症の除外が必要である。経胸壁または経食道心エコー検査は、弁膜症の評価のための最初のプロセスとして有用である。弁膜症は、通常、丸みを帯び、無柄で、形状が不均一で、大きさが3mmを超え、主に僧帽弁と大動脈弁に位置している。MRIは通常、いくつかの領域で大きさの異なる多数の梗塞を示し、CTスキャン/MRIは神経血管塞栓の検出にも有用である。また、血管造影検査では、中大脳動脈に多く存在する閉塞を高感度で検出することができ、拡散強調MRIも脳卒中のパターンを特徴づけるのに役立つ。最終的には、最も確定的な診断は死後にしかできない。

 感染症に関しては、敗血症性塞栓症は、局所脳徴候、痙攣、脳症、または感染微生物によって異なる症状をもたらすことがある。特に真菌感染症を診断するためには、微生物の分離が困難であるため、高い臨床的疑いの指標が極めて重要である。診断には、組織サンプルの培養や病理組織検査、真菌抗原検査、真菌DNAの分子検査などが必要となることがある。

 高白血球症の結果としての白血病は、通常、肺および中枢神経系に影響を及ぼす。CNSでは、白血球数に応じて変動し、動的で可逆的である。CNSの症状は、吐き気、耳鳴り、視覚障害、運動失調、動揺やせん妄などの精神症状から、傾眠、昏迷、昏睡を伴う精神障害まで多岐にわたる。呼吸器への関与は様々で、急性呼吸不全に至ることもある。多くの場合、発熱、下肢または消化器系の痛み、持続勃起症が起こることがある。白血病の客観的かつ決定的な診断基準がない。WBCの絶対数だけでは判断基準にならず、基礎となる悪性腫瘍との関連性を考慮して解釈しなければならない。胸部X線やCTはあまり役に立たない。臨床状態との相関性が低い。出血を除外するために中枢神経系の症状が出現した場合には、頭部CTを実施し、この状態は右心室機能にも大きく影響するため、心エコー検査と併せて評価すべきである。

癌関連脳卒中の発見

 癌関連脳卒中の存在を示唆する要素について解説する。D-ダイマーは、癌関連脳卒中の検出をめぐって、専門書の中で重要な地位を獲得してきた。2014年の研究では、活動性のあるがんと虚血性脳卒中の患者は、より高いCRPとDダイマーを示し、より多く潜因性脳卒中と多発病変のパターンを示す傾向があった。この研究と一致して、Xieらは肺がん患者のデータを分析し、CA125およびCA199と並んで高Dダイマーが肺がん関連脳卒中の独立した危険因子であるという結論に達した。別の研究では、肺がんは高CRP値とも関連していた。高CRPおよび高フィブリノーゲンもまた、脳卒中を呈した後遺症のある悪性腫瘍患者で発見されている。より具体的には、Cochoら(2015)は、脳卒中を呈する潜発性悪性腫瘍について、CRP>20mg/lのレベルは感度75%、特異度96%であったのに対し、フィブリノゲンレベル>600mg/dlは感度67%、特異度91%であったことを報告している。したがって、特に脳卒中の病因が不明な場合には、これら2つのマーカーの高値を示すがん患者に対してスクリーニングを実施することが示唆された。

 Karlińskaら(2015)はまた、活動性のあるがんを有する脳卒中患者は、がんのない脳卒中患者と比較して、ヘマトクリット値が低く、血清CRP値が高く、ESRが高い傾向があることを指摘している。他のいくつかの研究でも、がん患者におけるD-ダイマー値の上昇が報告されている。がん関連脳卒中の診断におけるD-ダイマーの重要性を考慮して、Guoら(2014)は、がん関連脳卒中の臨床的に意味のある検査法を開発するための基準として、D-ダイマーが0.55mg/l以上であり、多発性脳梗塞があることを提唱した。がん関連脳卒中の特異度は99.7%,陽性予測値(PPV)は92.9%であった。Dダイマーのカットオフ値を5.5mg/l以上とした場合、画像検査の結果にかかわらず高い特異度とPPVを示した。

 それにもかかわらず、脳卒中患者がいつがんのスクリーニングを受けるべきかという疑問が残っている。Selvikら(2015)は、急性虚血性脳卒中ではがんのルーチン検査は正当化されないと主張している。しかし、多くの研究では、脳卒中の起源が不明確で、早期の血管再発、喫煙、高Dダイマー、フィブリノーゲン、CRP値などのがんの素因因子を有する患者では、全身性がんの精査を検討すべきであることが裏付けられている。Xieらは、肺がんを除外するために、脳卒中を発症し、CA125およびCA199の血漿中濃度が高い患者も調査すべきであることを示唆している。いずれにしても、基礎となる悪性腫瘍の最初の症状としての脳卒中は、ほとんどの場合、特定のがんに関連した原因による二次的なものである。最近の発表では、Selvikら(2018)は、基礎となる悪性腫瘍を明らかにするために、臨床で使用するための予測スコアを開発した。このスコアは3つの要素で構成されており、患者が1つを満たすと1点としてカウントされる。具体的には、Dダイマーが3mg/l以上、Hbが12.0g/dl以下、喫煙または喫煙歴があると1点ずつとなる。患者が3つのスコアポイントをすべて満たす場合、活動性がんの確率は53%であり、75歳未満の患者では全体的な検査で曲線下面積(AUC)は73%であった。 神経画像所見に関しては、脳卒中のがん患者の多くは複数の血管領域に複数の病変を有するが、前述したように臨床検査の開発に用いられてきた所見である。まとめると、神経画像検査、凝固機能の測定、心エコー検査は、脳卒中を同定するための最も有用なモダリティである。一般的に、がん関連虚血性脳卒中は、複数の血管領域の病変、Dダイマーおよびフィブリン分解産物の上昇、がんマーカー、低ヘマトクリットおよび高CRP値などの炎症性成分と広く関連している。高いレベルの臨床的疑いがある場合に、前述のツールを用いて患者を評価するのは医師の経験に任されている。したがって、慎重な判断が不可欠である。現在、臨床医がこのような症例を診断するのに役立ついくつかの方法が研究されており、近い将来、これらの方法が日常の臨床に応用されるかもしれない。

以下の記事も参考にしてください

癌関連脳卒中の原因・病態生理レビュー

癌関連脳卒中の病態生理レビュー(がん治療によるリスク)

癌関連脳卒中の治療まとめ