虚血性脳卒中と認知症を特徴とする遺伝性疾患CADASILの原因と診断まとめ

CADASIL

 CADASILは虚血性脳卒中と認知症を特徴とする常染色体優性遺伝の血管障害です。NOTCH3遺伝子変異が原因で、電子顕微鏡で血管平滑筋周囲にGOMの蓄積を認めるのが特徴的です。臨床的には、虚血性脳卒中、前兆のある片頭痛、遂行機能障害を伴う認知障害、精神症状などがみられます。本記事では、CADASILの原因と診断をまとめました。

要旨

  • Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL)は、NOTCH3遺伝子変異によって引き起こされる常染色体優性遺伝性血管障害である。CADASILの基礎となる血管病変は、主に脳内の小動脈や毛細血管が関与する非動脈硬化性血管障害であり、平滑筋細胞を取り囲む動脈中膜内に電子密度の高いgranular osmiophilic deposits(GOM)が存在することを特徴としている。
  • CADASILの主な臨床症状は、一過性の脳虚血発作と小血管を主とする虚血性脳卒中、初期の遂行機能障害を伴う認知障害、前兆を伴う片頭痛、神経精神障害である。脳卒中と血管性認知障害は、罹患率と死亡率の主な原因である。
  • 脳MRIでは、皮質下白質にラクナ梗塞とT2高信号が認められるが、脳幹や灰白質にも認められる。前側頭葉と外包の白質に認めるT2高信号域は、CADASILを示唆する特徴である
  • CADASILの診断は、脳卒中や認知症の家族歴がある場合には、臨床的特徴と神経画像的特徴の組み合わせに基づいて、CADASILが疑われる。CADASILの診断は、NOTCH3変異を伴う遺伝子解析、または皮膚生検で小血管内にGOMが認められた場合に行われる遺伝子検査が陰性の場合は皮膚生検が適応となる。

背景

 皮質下梗塞および白質病変を伴うCADASILは、19番染色体上のNOTCH3遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体優性遺伝性血管障害である。CADASILは現在、若年者の脳卒中の重要な原因として認識されている

 脳卒中および血管性認知症は、CADASIL患者の罹患率および死亡率の主な原因である。「遺伝性多巣性認知症」「慢性家族性血管性脳症」「家族性皮質下認知症」は、初期の同一病態の報告である。

病理学

 CADASILは、NOTCH3遺伝子のシステイン変異によって引き起こされ、主に脳の小動脈、穿通動脈、毛細血管が関与する血管病変を引き起こす。この血管病変は、主に脳だけでなく、他の臓器にも存在する小動脈(直径100~400ミクロン)と毛細血管を含む、特異的な非動脈硬化性、アミロイド陰性の血管障害である。

分子機構

 染色体19p13.2-p13.1上のNOTCH3遺伝子は、ショウジョウバエのNOTCH遺伝子の4つの哺乳類ホモログの1つである。NOTCH遺伝子は、胚発生時の細胞運命決定に関与する大きな膜貫通型受容体をコードしている。NOTCH3は血管平滑筋細胞(VSMC)の分化と血管発達に重要な役割を果たしている。成人では、NOTCH3の発現は主にVSMCと毛細血管性末梢細胞に限定されている。

 すべてのNotch受容体と同様に、Notch3受容体は小胞体から形質膜へと移動する際に、ゴルジ網を介してタンパク質分解の形で処理される。タンパク質分解による切断の結果、大きな細胞外フラグメントと膜貫通領域を含む小さな細胞内フラグメントが生成される。

 CADASILでは、Notch3受容体の細胞外ドメインは血管内に蓄積する。この蓄積は、本疾患を特徴づけるgranular osmiophilic deposits(GOM)の近くにあるVSMCとペリサイトの細胞質膜で行われる。Notch3は他のタンパク質を細胞外蓄積物に取り込むが、その中にはビトロネクチンやtissue inhibitor of metalloproteinase-3(TIMP3)が含まれており、これらは疾患の発症に関係している可能性がある。トランスジェニックマウスでの研究は、脳のペリサイトにおけるNotch3の蓄積が、ペリサイト数の大幅な減少、毛細血管とのアストロサイト終足プロセスの損失、血液脳関門の破壊、微小血管の機能障害をもたらすことを示唆している。

 血管の発達における役割とは別に、Notch3受容体は傷害後の血管リモデリングに関与しているようである。CADASILにおける前兆を伴う片頭痛の頻発に関連した興味深い観察は、CADASILの典型的なNOTCH3変異を発現したトランスジェニックマウスが、実験的に誘導された皮質拡散の抑制に対する感受性が高いことを示した。

血管変化と血液脳関門

 CADASILは血管障害が多いが、血管合併症は主に脳に限定されている。この不一致は、一部では、脳の軟膜と長穿通動脈の支配的な関与に関連しているかもしれない。形態学的研究では、脳の灰白質と白質の両方で小穿通動脈の内径が有意に減少し、動脈壁の厚さが増加していることを明らかにしている。

 脳の優先的な関与に寄与するもう一つの潜在的な因子は、血液脳関門の特異的な解剖学的構造である。通常、脳内皮細胞は、血液と脳の間の親水性物質の双方向の交換を妨げる緊密な接合部を介して接続されている。また、脳微小血管はアストロサイトの終足によって覆われており、これは血液-脳関門の恒常性に寄与し、ニューロンからのエネルギー需要を血管系に中継する。上述したように、CADASIL トランスジェニックマウスを用いた研究では、微小血管からのアストロサイトの終足の剥離、血漿タンパク質の漏出、微小血管反応性の低下など、脳微小血管に大きな変化が見られることを示している。

疫学

 ほとんどの研究はヨーロッパで行われているが、CADASILは世界中で報告されている。初期の研究では、NOTCH3の病原性変異体を持つキャリアの有病率は10万人あたり0.8~5人と推定されていた。その後の報告では、NOTCH3のシステイン病原性変異体の有病率はかなり高く、世界で300人に1人の割合であることが示唆されている。この有病率の高さは、NOTCH3システイン病原性変異体の表現型スペクトルが非常に幅広く、古典的なCADASILから軽度の小血管疾患のものまで幅広く存在することを示唆している。

臨床的特徴

 CADASIL患者は通常、以下の症状のうち1つ以上を呈する。

  • 虚血性エピソード
  • 認知障害
  • 前兆のある片頭痛
  • 精神障害
  • 急性可逆性脳症

発症時の年齢

 CADASIL患者における症状の発現は通常成人期に起こる。しかし、CADASILの家族歴を持つ無症候性の小児では、MRI上の脳病変が検出されている。また、片頭痛、認知障害、CADASILの神経画像所見を有する青年期の症例報告もある。症候性CADASILの最も早い発症例の1つは、精神発達遅延を呈した3歳の男児である。脳MRIでは複数のT2高信号の病巣が認められ、遺伝子配列解析によりNOTCH3変異が同定された。

前兆を伴う片頭痛 

 前兆を伴う片頭痛はCADASIL症例の約半数にみられ、多くの場合、疾患の初期症状である。少数では、前兆を伴う片頭痛がCADASILの唯一の症状である。発症時の平均年齢は約30歳である。前兆症状は視覚および感覚系に関与する傾向があるが、患者の2分の1以上は、運動症状(片麻痺性片頭痛)、錯乱、意識変化、幻覚、または脳底部症状(脳幹前兆を伴う片頭痛)、急性発症の前兆、または長期に持続する前兆などを伴う少なくとも1つ以上の非定型前兆を有する。これらは虚血性エピソードとの鑑別が困難な場合がある。

 片頭痛を伴わない前兆症状は、CADASIL患者の約20%にみられる。片頭痛発作の頻度は、初発の脳卒中の後に減少するようである。若い年齢(50歳以下)では、CADASIL患者の前兆を伴う片頭痛は男性よりも女性に多いかもしれない。

虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作

 虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作は、CADASILで高頻度にみられる症状であり、症状のある患者の約85%で発生している。大規模なレトロスペクティブ研究では、虚血性脳卒中の発症年齢は19~67歳で、男性の虚血性脳卒中発症年齢の中央値は51歳と53歳であった。若い年齢(50歳以下)では、CADASIL患者の虚血性脳卒中は女性よりも男性で有病率が高いかもしれない。200人以上のCADASIL患者を平均3.4年間追跡調査したプロスペクティブな報告では、約25%の患者でラクナ梗塞が発生しており、ラクナ梗塞の発生数とベースライン時の収縮期血圧によって予測されていた。

 多くの場合、虚血性エピソードは古典的なラクナ症候群(pure motor stroke, ataxic-hemiparesis, dysarthria-clumsy hand syndrome, pure sensory stroke, sensorimotor stroke)として発症するが、他のラクナ症候群(脳幹性または大脳半球性)も観察される。脳卒中はしばしば再発し、運動および認知機能の低下につながり、時には歩行障害、尿失禁、仮性球麻痺を伴う重度の障害に至ることもある

 大動脈領域が関与する皮質梗塞は非定型であるが、時折報告されている。しかし、これらの観察は偶然のものかもしれない。

 従来の脳卒中危険因子の存在は、CADASILの重症度を悪化させる可能性がある。CADASIL患者200人を対象とした研究では、脳卒中のリスクは高血圧を有する者で有意に高かった(OR 2.57、95%CI 1.29-5.14)。また、脳卒中のリスクは喫煙のパック年(1箱を1年間吸い続ける量に相当)とともに増加した(OR 1.07、95%CI 1.03-1.11)。

認知障害

 認知障害は2番目に頻度の高い症状であり、CADASILの症状を持つ患者の約60%で観察される。突然変異キャリアの約75%は最終的に認知症を発症する。脳MRI上のラクナ病変の体積と脳の全体的な萎縮、および高齢化は、認知障害の独立した予測因子であるように思われる。もう一つの重要な側面は病変の位置、特に前頭-皮質下回路の関与である。

 CADASILの認知症候群は、複数の領域の障害によって特徴づけられる。早期の遂行機能障害は、加齢とともに他の認知領域の悪化に続いていく。ほとんどの場合、認知機能の低下は徐々に進行し、さらに段階的に悪化していく。神経心理学的検査では、通常、実行機能、認知処理速度、流暢な発話力に顕著な障害が認められる。

神経精神症状

 気分障害はCADASIL患者の約25~30%にみられる。多くの患者が適応障害または中等度のうつ病を発症するが、大うつ病も認められる。その他の症状としては、双極性障害、パニック障害、幻覚症候群、妄想エピソードがある。まれに、CADASILは統合失調症の特徴を呈している。

 アパシーもCADASILではよくみられる症状であり、女性よりも男性に多くみられるようである。アパシーは、発話、運動活動、感情表現の低下によって特徴づけられる、一次的な意欲の喪失として定義されている。このアパシーの定義は、考える、話す、行動するための衝動、意志、または意欲の喪失と定義されている無為症と類似している。アパシーも無為症もモチベーションの低下が主要徴候である。アパシーはうつ病とともに発症することが多いが、うつ病がなくてもアパシーを発症することがある。

 CADASIL患者132人のプロスペクティブ・コホート研究では、54人(41%)にアパシーが認められ、うつ病、睡眠障害、過敏性の頻度(それぞれ46、45、43%)と同様であった。

急性可逆性脳症

 急性可逆性脳症(「CADASIL昏睡」と呼ばれることもある)は、症例の最大10%で発生する。症状には、意識の変化、幻視、痙攣発作、片側性の脱力または感覚障害、構音障害、失語症、無視および不注意、アパシー、視覚失認を含む局所的な神経障害が含まれる。50エピソードのある脳症患者33人の報告では、脳症の発症が最初の主要な症状であり、94%の患者でCADASILの診断につながったが、74%の患者では1ヵ月以内、96%の患者では3ヵ月以内に完全に回復した。罹患した患者の大多数は、脳症に直接先行して片頭痛または片頭痛前兆の病歴を有していた。根底にあるメカニズムは完全には解明されていない。

その他の症状

 あまり一般的ではない症状としては、以下のようなものがある。

  • 痙攣発作(患者の5-10%)
  • 脊髄徴候と脊髄梗塞(症例報告による)

 脳内出血はCADASIL患者ではほとんど報告されていない。しかし、韓国のCADASIL患者20名の連続した症候性の症例研究は例外である。高感度性脳MRI画像(T2*強調画像)では、5人の患者(25%)に7例の脳内出血が検出され、2人(10%)に脳内出血が認められた。出血は大脳基底核、視床、小脳、頭頂葉に認められ、その最大径は1.2~2.8cmであった。

 CADASILにおける心臓への関係の可能性についての証拠は相反するものである。小規模な研究では、NOTCH3遺伝子変異のキャリアは非キャリアと比較して早期の心筋梗塞のリスクが高いことが示されているが、その後の研究では、高コレステロール血症以外の心臓の危険因子を持たないCADASIL患者では心筋梗塞や虚血の心電図異常所見は認められなかった。

神経画像法

 脳MRIは、最近のラクナ梗塞、慢性ラクナ梗塞、白質病変増加を含むCADASILの放射線学的特徴を示すために最も有用な画像法である。頭部CTは、ラクナ梗塞や白質の変化を反映した所見を示すことがあるが、MRIに比べて感度が低い。

 MRIでは、大きく分けて2種類の異常が見られる。

  • T1強調画像およびT2強調画像上の脳脊髄液(CSF)と同等の信号域である小さな周縁領域を認める。大きさ、形状、位置などはでラクナ梗塞と一致するものが多い。
  • T1強調画像上では異なる低信号度を示すことがあるが、CSFとは明らかに異なる大きさのT2強調での高信号像を認める。
mri-cadasil
CADAISILのMRI所見. Lancet Neurol 2009; 8:643.
  • (A) 脳卒中、歩行困難、記憶障害を伴う実行機能障害の既往歴を持つ61歳男性。T1強調画像で、脳幹(橋)、視床、レンズ核にラクナ梗塞を認める。
  • (B) 側頭葉前部にびまん性の白質病変に関連して、微小な深部梗塞がFLAIR画像で認められる。
  • (C) 微小出血はT2*画像またはgradient-echo画像上で、視床と脳幹の低信号spotとして認められる。

 これらの病変の大部分は皮質下白質病変になるが、脳幹や灰白質など他の脳領域にも同様の病変がみられることがある。

 MRIで確認できる病変の発症および病変の進行速度は様々であるが、35歳までにすべての変異キャリアでMRI病変が出現している。通常、脳室周囲および深部白質で小さな不規則なT2高信号が、若年者の最初の徴候である。

 以下のMRIの徴候はCADASIL患者の同定に役立つかもしれない。

  • 側頭葉、外包の高信号T2強調画像に見られる前側頭葉(側頭極)白質病変増加はCADASIL患者の約90%に見られるが、散発性小血管疾患ではこのような病変はまれである。T2強調画像上で見られる外包および脳梁の高信号も特徴的な所見である。
  • 皮質下ラクナ病変:皮質下ラクナ病変は、皮質直下の灰白質接合部にある丸みを帯びた円周状の病変が直線的に配列したもので、CSFと同一の信号強度を示す。これらのラクナ病変は非常に小さく、周囲の白質高信号との鑑別にはFLAIR画像を用いるのが最適である。
  • 微小脳出血:微小脳出血(微小出血とも呼ばれる)は、患者の31~69%で報告されている。微小出血は、ヘモシデリン沈着の2mm~5mmの小さな焦点性または多焦点性の領域であり、不顕性の血液漏れの名残である。これらは、鉄に敏感なgradient echoまたはT2* MRI画像上で、小さな丸みを帯びた暗色の病変として最もよく検出される。微小出血は他のタイプの小血管疾患の患者にも認められるため、CADASILに特異的なものではない。
CADASIL MRI画像
  • 皮膚生検でGOM陽性の46歳男性。T2強調(A)とFLAIR(B)画像、他の小血管虚血性疾患プロセスで見られるかもしれない非特異的な脳室周囲と皮質下白質に高信号が認められる。さらに、T2強調(D)およびFLAIR(E)画像では、前側頭葉白質に信号強度の増加が見られ、これはCADASILによる特異的な所見の可能性がある。その他の所見としては、CSF信号強度の右側脳室周囲ラクナ梗塞(A,B,C)と橋の病変(D,E)がある。

 CADASIL患者147人を評価した多施設コホート研究では、微小脳出血の存在は、血圧上昇、糖化ヘモグロビン(A1C)値、ラクナ梗塞容積、白質増大の程度と独立して関連していた。さらに、微小脳出血の数は、機能的転帰の不良と独立して関連していた。後の研究では、CADASIL患者369人のうち36%に微小脳出血が検出され、虚血性脳卒中発症リスクの増加と独立して関連していた。

 これらの所見は、微小脳出血が、より重症化または進行したCADASIL患者のサブグループのマーカーであることを示唆している。

脳萎縮

 MRIで測定される脳萎縮はCADASILのもう一つの重要な特徴である。脳萎縮は、結合線維を破壊する皮質下領域の虚血性病変によって引き起こされる皮質領域の二次的な神経変性に起因している可能性がある。CADASIL患者76人を対象としたプロスペクティブ縦断コホート研究では、脳萎縮はベースライン時および追跡調査時の両方で機能障害および認知障害の尺度と有意に相関していた。年齢と男性はベースライン時の脳萎縮の独立した危険因子であり、年齢と収縮期血圧は経時的な脳容積の変化(萎縮)を予測した。

 全脳容積の喪失とは対照的に、MRI T2強調像の脳病変容積は経時的な臨床的尺度の変化とは相関しなかった。

その他の画像検査

 perfusion MRI、ドップラー超音波検査、核医学検査は、脳血流、平均流速、脳代謝の低下を示すことがあるが、診断の確立にはあまり役に立たない。7テスラでの高磁場MRIでは、CADASIL患者の小さな皮質内梗塞が明らかにされている。皮質病変は散発性小血管疾患の他の患者でも報告されており、臨床的に重要である可能性がある。

 CADASIL患者は血管造影合併症を発症するリスクが高いように思われるため、従来の血管造影は寄与せず、潜在的に有害である可能性がある。

妊娠に伴う合併症

 CADASILの診断を受けた女性は妊娠中に合併症を発症する可能性がある。レトロスペクティブな解析では、25人の母親のうち12人(48%)が、妊娠中の40%に神経学的症状を発症したとされている。合併症には、一過性脳虚血発作、片頭痛、子癇前症様症状が含まれていた。ほとんどの場合、これらの合併症は最初の症状であった。

遺伝子型と表現型の相関

 特定のNOTCH3変異と特定の疾患発現または疾患進行の促進との関連については、いくつかの報告がある。特定の症状との関連は未確定だが、Notch3タンパク質の最初の6つのepidermal growth factor-like repeat domains(EGFR 1-6)における病原性変異は、EGFR 7-34の変異と比較して、脳卒中発症年齢の早期化、より重度の表現型、および生存期間の低下と関連しているという証拠がある。

病理

 ほとんどの剖検研究は、進行した病変の患者で実施されている。脳の肉眼的検査では、脳室周囲に皮質下白質の希薄化が認められる。もう一つの所見は、大脳基底核、視床、脳幹、特に橋にラクナ梗塞が優位に認められることである。

 組織学的には、様々な程度の脱髄、軸索喪失、細胞外空間の拡大、および軽度の星細胞性グリア症が認められる。これらの所見は慢性虚血と適合性がある。CADASILの合併症で死亡した4人の患者の神経病理学的研究では、大脳皮質の第3層と第5層で神経細胞のアポトーシスが認められた。

診断

 CADASILは通常、典型的な臨床徴候やMRI上の所見を呈する患者、特に脳卒中や認知症の家族歴がある場合に疑われる。

 CADASILの診断を確定するためには、以下のいずれかが必要である。

  • 遺伝子解析による典型的なNOTCH3変異の証明
  • 皮膚生検による小血管内の特徴的なGOMの観察

 これまでCADASILのスクリーニング尺度を定義する努力がなされてきた。しかし、これらの尺度の有用性は他の集団で確認されていない。

遺伝子スクリーニング

 世界中のCADASIL患者において200以上の異なる突然変異が報告されている。報告されているすべての突然変異は、EGFR内のNotch3膜貫通受容体の細胞外領域に位置している。突然変異スペクトルには、ミスセンス突然変異、スプライス部位突然変異、およびインフレーム小欠失が含まれる。

 患者の約95%がミスセンス変異を有する。一部の突然変異は特に優勢であるが、多くの家族が私的な突然変異を有している。突然変異はすべてシステイン残基が関与しているため、ステレオタイプな性質を示す。野生型EGFR内の通常の6個のシステイン残基の数は奇数に変化している。

 システイン残基が関与しない非定型の突然変異の報告がある。しかし、まれな多型を表す可能性のあるこれらの配列変異の病原性を示す実験的証拠はない。

 CADASILの突然変異はN末端に強くクラスター化されている。突然変異の約60%はエクソン4に、約85%はエクソン2~6に位置しており、それによりターゲットを絞ったスクリーニング戦略を可能にしている。診断の確定とは別に、突然変異の同定は、遺伝カウンセリングおよびリスクのある親族の検査に不可欠である。

 遺伝子スクリーニングはCADASILのすべての患者を検出するわけではない。最大4%の患者では、EGFRをコードするすべてのエクソンの配列決定は突然変異の同定に失敗する。その結果、CADASILの診断に臨床的に疑わしい指標が高い場合、遺伝子検査が陰性であれば、皮膚生検が適応となる。

皮膚生検

 CADASILにおける血管症は、この病態に非常に特異的な2つの主な特徴を有する。

  • 電子顕微鏡で見た動脈、小動脈、前毛細血管の血管基底膜内のGranular osmiophilic material(GOM)。この構造物は、典型的には血管平滑筋細胞の表面に位置している。
  • 動脈や小動脈の血管中膜におけるNotch3受容体の細胞外ドメインの沈着。

 これらの変化はすべての臓器に存在し、生検による確実な診断を可能にしている。その後の超微細構造検査を伴う皮膚生検の感度と特異度については、これまで正式には取り上げられていない。経験によると、典型的なGOM沈着物の特異度は100%である。感度は100%未満であり、サンプルの質と利用可能な動脈と小動脈の数に大きく依存する。通常、生検の陰性を主張する前に、3つの動脈または小動脈の調査が必要である。

 Notch3免疫染色の診断的価値はあまり明確ではない。ある研究では、感度は90%未満であり、特異度は不完全であった。さらに、それぞれの抗体は診断目的では承認されていない。

鑑別診断

 CADASILの鑑別診断には以下のような病態が含まれる。

後天性疾患

  • 高血圧を主な危険因子とするか否かにかかわらず、多発性小血管疾患(SVD)を有する。
  • 多発性硬化症
  • 中枢神経系の原発性血管炎(PACNS

遺伝性疾患

  • ファブリー病(Fabry病)
  • CARASILを伴う脳常染色体劣性動脈疾患
  • HTRA1遺伝子のヘテロ接合性突然変異による家族性SVD
  • 白血病のいくつかの形態

 CADASILとは異なり、後天性障害は脳卒中や認知症の家族歴を特徴としない。他の臨床的特徴もCADASILとの鑑別に役立つかもしれない。

  • 多発性硬化症を示す手掛かりとしては、視神経または脊髄病変の存在(通常、CADASILでは認められない)、およびMRI上の病変のパターンなどが挙げられる。これらは、プロトン画像およびT2強調画像では高信号で、T1強調画像では全く見えないまたは低信号であり、典型的には脳室周囲に卵形の外観を呈し、脳梁に対して直角に分布(Dawsonの指)され、側頭極白質(CADASILに関与することが多い)を免れている。多発性硬化症を示唆するもう一つの徴候は、脳脊髄液中のオリゴクローナルバンドの検出である。
  • 小血管虚血およびラクナ梗塞の散発性を示唆する特徴としては、高血圧(散発性SVDの主な危険因子)の存在、T2強調MRI上の前側頭葉白質病変がないことなどが挙げられる。
  • PACNSは中枢神経系のどの部位でも虚血や梗塞を引き起こす可能性があり、多くの場合、異なる血管領域に多巣性の梗塞として発現する。対照的にCADASILの虚血性病変は典型的には白質に限局している。

 ほとんどの場合、臨床的特徴と遺伝様式は、CADASILとの鑑別診断において他の遺伝性疾患を区別するのに役立つ。

  • ファブリー病はX-linkedの糖原病であり、特に成人男性において虚血性脳卒中や白質病変のリスクが高い。その他の特徴として、手足の激しい発作性疼痛を伴う末梢神経障害、毛細血管拡張症や被角血管腫、腎機能不全、左室肥大などの心血管系症状が挙げられる。
  • CARASILは、常染色体劣性遺伝、神経画像法上の白質および外包病変の早期発症、脱毛症、椎間板変性を伴う脊椎症、骨棘形成、急性腰痛のエピソードなどの特徴を持つ稀な疾患である。診断は、HTRA1遺伝子変異を検出することで行われる。 HTRA1遺伝子のヘテロ接合性変異は、現在、家族性SVDの重要な原因として認識されている。

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