遺伝性脳小血管病CADASIL、CARASIL、CARASALの鑑別まとめ

CADASIL、CARASIL、CARASAL

 遺伝性脳小血管病CADASIL、CARASIL、CARASALは名称が似ていますが、原因・臨床的特徴は異なります。CADASILは前兆を伴う片頭痛、皮膚生検のGOM所見、CARASILは腰痛・脱毛症、常染色体劣性遺伝、CARASALは高血圧、脳卒中が特徴です。本記事では、3者の鑑別をまとめました。

Neurology. 2016 Oct 25;87(17):1752-1753. doi: 10.1212/WNL.0000000000003271.

CADASIL、CARASIL、CARASALの鑑別

 CADASILCARASILCARASAL
原因遺伝子NOTCH3変異HTRA1変異
→TGF-β↑
CTSA変異
→カテプシンA↓
遺伝形式ADAR、1/3は孤発例AD
疫学欧米に多い
有病率0.3%
東アジアに多いオランダ、フランスの家系
症状虚血性脳卒中、前兆のある片頭痛、遂行機能障害を伴う認知障害、精神症状、CADASIL昏睡認知機能低下、歩行障害、腰痛、脱毛症治療抵抗性の高血圧、虚血性・出血性脳卒中、認知機能低下
頭部MRI側頭極、外包の白質病変、皮質下ラクナ梗塞、微小脳出血脳室周囲および深部白質の白質病変。CADASILと類似。U線維・脳梁は保たれている。前頭頂部周囲白質と深部白質の高度白質病変
病理学的特徴血管壁肥厚・狭窄、平滑筋細胞周囲のGOM、NOTCH3細胞外ドメイン沈着血管平滑筋細胞(VSMC)の喪失と顕著なヒアリン沈着。脳の小血管にTGF-β沈着オリゴデンドロサイト前駆細胞の増加。ミエリンの菲薄化・消失
  • CADASIL:Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy
  • CARASIL:Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical infarcts and Leukoencephalopathy
  • CARASAL:cathepsin A-related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy

総説

 脳小血管疾患(SVD)とその主要な臨床的特徴である脳卒中や血管性認知症は、高齢化社会における健康問題として増加している。

 SVDの病因における遺伝的因子の役割は確立されており、CADASILやCARASILを含む多くの遺伝型が報告されている。しかし、過去数十年の間に、その根底にある遺伝子の欠陥を特定するための進歩は限られたものに過ぎなかった。

 最近では、これまで知られていなかったSVDを持ついくつかの家族において、ヘテロ接合型のHTRA1変異が確認された。Bugianiらの研究では、2つの家族における成人発症の優性遺伝性白質脳症の遺伝的原因を検出するために、全ゲノムシークエンシング法が使用された。

  この病態を特徴づけるために、3名の罹患者の剖検脳標本を調べ、そのうちの1名については「全身」剖検を行った。

 脳標本を用いて免疫組織化学的、形態学的、さらには超微細構造的な組織学的検査が行われた。その結果、白質の萎縮と、白質、深部灰白質、脳幹、小脳に広く分布する散在性の小梗塞が明らかになった。

 脳内の小動脈では、血管壁の線維化と内膜平滑筋細胞の喪失を伴う重度の動脈硬化が認められたが、β-アミロイドやCADASILで特徴的に見られるgranular osmiophilic material(GOM)は見られなかった。HERNS(遺伝性血管内皮炎)を含む脳網膜血管障害を有する患者における観察とは対照的に、全身剖検では全身性微小血管障害が認められなかった。n 数が小さいという重要な注意点があり、脳に影響を及ぼすこの疾患および他の遺伝性(および孤発性)微小血管障害における慎重な解剖観察の重要性が強調された。平滑筋細胞の喪失と脳血管壁の瘢痕化は、他の「血管筋症」で指摘されているように、疾患の発症の鍵を握っているように思われた。

 この新規疾患の遺伝的原因を特定するために、2人の患者と1家族の健康な対照者を対象に、全ゲノムシークエンシングを実施した。そのうちの1つ、カテプシンAをコードするCTSA遺伝子のヘテロ接合性ミスセンス変異は、2番目の独立した家族からの1例を含むすべての患者で検出された。CTSAが原因遺伝子であることのさらなる証拠は、以前に非常に類似した病態を示す血管障害と関連した染色体20q13領域内にCTSAが位置していることから得られた。どちらの病態も同じ疾患である可能性が高く、現在ではcathepsin A–related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy(CARASAL)と呼ばれている。

 カテプシンAは、保護タンパク質/カテプシンAとしても知られるカルボキシペプチダーゼであり、リソソソーム酵素であるβ-ガラクトシダーゼおよびノイラミニダーゼと結合し、それらの安定化を促進する。この疾患は主に、カテプシンA機能の喪失に伴うβ-ガラクトシダーゼおよびノイラミニダーゼの発現の欠如により発症するが、CARASAL変異(R325C)の根底にある病態メカニズムは不明である。最近、ヘテロ接合型HTRA1突然変異で報告された優性陰性効果は、CARASALとガラクトシアリドーシス(遺伝性糖タンパク質蓄積症)の表現型にかなりの差があることを考慮すると、考えにくいと思われる。むしろ、R325C変異は、代替的なカテプシンAの機能を変化させるか、あるいは、追加のシステインを獲得した結果として、カテプシンAの折り畳みを妨害し、新形質効果を誘発する可能性がある。この仮説に沿って、Bugianiらは、患者の白質アストロサイトにおいてカテプシンAの過剰発現を観察した。この文脈では、最も一般的な単発性SVDであるCADASILは、主にシステインに影響を与えるNOTCH3の突然変異によって引き起こされ、特徴的なGOMの形成を促進していることは注目に値する。

 カテプシンAは、β-ガラクトシダーゼやノイラミニダーゼの安定化に加えて、主に血圧調節に関与することで知られる血管作動性ペプチドであるエンドセリン-1をタンパク質分解的に不活性化する。最近の報告では、エンドセリン-1が反応性アストロサイトによるオリゴデンドロサイトの成熟と再石灰化の阻害を媒介していることが示されている。Bugianiらは、CARASAL患者の脳内では対照群に比べてアストロサイトのエンドセリン-1の量が多いことを観察したが、これはおそらくカテプシンA活性の低下の結果であると考えられる。著者らは、エンドセリン-1レベルの上昇が髄鞘化の全般的な障害を引き起こし、血管障害とは無関係に広範囲の白質脳症を引き起こすのではないかと推測している。報告された観察結果を確認するためには、より多くの家族を対象としたさらなる研究と、さらなる変異体の追加研究が必要であるが、血圧調節と髄鞘化に関連する新規のSVD遺伝子の同定は、散発性SVDの基礎となるメカニズムの理解を進めることになるであろう。 現在のところ、CARASALは神経内科医の日常的な診断への影響が限られた非常に稀な疾患として分類されている。この疾患の有病率を評価するためには、CTSA突然変異の頻度に関する今後の調査が必要である。それにもかかわらず、家族歴が陽性で、異常に広範な白脳症を有し、NOTCH3、HTRA1、およびCOL4A1/A2変異がないSVD患者に対しては、CTSA遺伝子の分子解析が検討されるかもしれない。