行動障害型前頭側頭型認知症(bvFTD)の臨床的特徴と診断まとめ

前頭側頭型認知症

 前頭側頭型認知症(FTD)は、前頭葉・側頭葉の局所的な萎縮を伴う行動・人格・言語の障害を特徴とする変性疾患です。行動障害型前頭側頭型認知症(bvFTD)はFTDの最も多いサブタイプで、進行性の人格・行動障害が特徴です。初期の行動障害には、脱抑制・アパシー・共感性の喪失・多動性・強迫行動などがあります。bvFTD患者の約15~20%が運動ニューロン病(MND)を併発します。本記事では行動障害型前頭側頭型認知症(bvFTD)の臨床的特徴と診断をまとめました。

背景

 前頭側頭型認知症(FTD)は、臨床的にも神経病理学的にも異質な神経変性疾患の一群であり、前頭葉および/または側頭葉の変性を伴う社会的行動や人格の顕著な変化、失語症を特徴とする。FTD患者の中には、パーキンソン病や運動ニューロン病(MND)などの運動器症候群を併発する患者もいる。FTDは早期に発症する認知症の代表的な原因の一つであり、平均発症年齢は50代である。

用語

 FTDの用語は時代とともに変化してきた。1892年、アーノルド・ピックは、進行性失語症と局所性前頭側頭部萎縮症を有する患者を最初に発表した。アロイス・アルツハイマーは後にこの疾患を「ピック病」として名付け、ピック小体と呼ばれる特徴的な丸い銀色の封入体によって定義した。その後の臨床病理学的研究では、臨床的にPick病と診断された患者の多くは剖検時にPick小体の神経病理学的診断を受けていないことが明らかになり、Pick病は臨床症候群ではなく病理学的診断を意味するようになった。

 FTDという用語は、3つの臨床症状の包括的な用語として支持されている。行動障害型FTD(bvFTD)および原発性進行性失語症(PPA)の2つの形態、非流暢性および意味性です。歴史的には、bvFTDは “FTD “または “前頭葉型FTD “とも呼ばれ、意味性PPAは “側頭葉型FTD “および “意味性認知症 “と呼ばれてきた。非流暢性PPAは “agrammatic PPA “とも呼ばれている。PPAの第3のバリアントであるlogopenic型は、アルツハイマー病と関連しており、3つの臨床的FTD症候群には含まれていない。

 臨床的に定義されているFTDの病態は異質である。前頭側頭葉変性症(FTLD)という用語は、この神経病理学的診断のグループを指しており、タウや他のタンパク質による異常タンパク質の封入体によってさらに分類される。これらの疾患では、臨床と神経病理学的用語を明確に区別することが重要であり、臨床病理学的研究では、臨床症候群はしばしば基礎となる病理を予測できないことが判明している。

行動障害型FTD( bvFTD)

 行動障害型FTD(bvFTD)は最も多いサブタイプであり、FTDの全症例の約半数を占める。bvFTDの特徴は、人格および行動の進行性変化である。行動異常は、発症前の性格からの著しい持続的な変化を示す。

 発症は通常、50代に起こるが、10代~80代も報告されている。症状はしばしば、確定診断よりも数年先行することが多い。

臨床症状

 bvFTDの初期の行動変化には以下のようなものがある。

脱抑制

 脱抑制や社会的に不適切な行動の例としては、見知らぬ人に触ったりキスをしたり、公然と排尿をしたり、平気でおならをしたりすることが挙げられる。不快な発言をしたり、他人のパーソナルスペースを侵害したりすることがある。FTD患者は、周囲の物で遊んだり、他人の物を奪ったりするなどの使用行動をとることがある。

アパシーと共感性の喪失

 アパシーは、活動や社会的関係に対する興味や意欲の喪失として現れる。会話への参加が少なくなり、消極的になることもある。アパシーはうつ病と間違われることが多く、病状の初期には精神科を紹介されることが多い。

 患者が共感力を失うと、介護者は患者を冷たい、または他人の感情を感じないと表現することがある。右眼窩前頭前野および側頭前野の変性が、感情移入および共感性の喪失を促進することがある。

口唇傾向

 口唇傾向および食生活の変化は、特に甘いものなどの炭水化物の欲求、暴飲暴食などの変化した食物嗜好として現れる。アルコールやタバコの消費量が増加することがある。患者は満腹を超えて食べたり、適切に咀嚼できない過剰な量の食物を口に入れたりすることがある。また、食べられないものを摂取しようとすることもある。このような行動は、右眼窩前頭前野、島皮質、線条体、視床下部の変性と関連している。

強迫行動

 強迫的行動、常同行動、強迫的な儀礼的行動には、常同的な発話、単純な反復動作、買いだめ、点検、掃除などの複雑な儀礼的行動が含まれる。患者の中には、新しい趣味や興味を持つようになり、特に宗教的な側面を持つようになり、それを強迫的に追求するようになる人もいる。一方、手洗いや細菌恐怖症など、強迫性障害に関連する典型行動は、通常見られない。FTD患者は、硬直した性格、硬直した食べ物の嗜好、日常生活の変化に柔軟性を持たないことがある。

 ほとんどの患者は、自分の行動の変化や家族が経験する苦痛に対する洞察力を欠いている。細かい行動変化の履歴を探るためには、以下のことを介護者に尋ねることが有用である。

  • 患者は公の場で他人に恥をかかせるような言動をしたことはありますか?
  • 嫌悪感がないように見えますか。
  • 他人の気持ちに無関心で、特に孫やペットに対して温厚さや愛情が薄れているように見えることはありますか?
  • 食事の好みが変わったり、食事のマナーが悪くなったことはありませんか。
  • 時間を気にするようになったり、時計を見るようになったことはありますか?
  • ユーモアのセンスに変化はありますか。
  • 新しい趣味や興味を持つようになったことはありますか?

 bvFTD患者では、一般に、少なくとも初期には脳神経、感覚、小脳、錐体路、錐体外路の所見はみられない。前頭葉徴候がみられることがあるが、これらの徴候はFTDに特異的なものではないため、診断上の有用性は低い。FTDの後期になると、患者のアパシーが増すにつれて脱抑制行動や強迫行動が衰えることが多く、内側前頭前皮質のさらなる変性を反映している。また、進行期にはパーキンソニズムが出現することもある。

 bvFTD患者の約15~20%が運動ニューロン病(MND)を併発するが、皮質基底核症候群(CBS)または進行性核上性麻痺(PSP)の臨床的特徴を示すことはまれである。

神経心理学的検査

 bvFTDの患者は、通常、疾患の早い段階では神経心理学的検査で良好なスコアを示す。神経心理学的検査では、bvFTDの初期段階では、背外側前頭前野に関連する前頭葉の機能が検査される。

 bvFTDの初期では、内側前頭前野領域と眼窩前頭前野領域の萎縮により、アパシーや脱抑制が生じる。社会的認知尺度としては、感情、情動、皮肉、他人の視点を理解することの難しさなどの認識障害がある。

 疾患の重症度が背外側前頭前野領域にまで進行すると、セットシフト(変化に直面した際の柔軟さ)などの実行機能や流暢な発話が低下する。FTDでは通常、記憶および視空間機能は損なわれないが、前頭葉機能障害により、患者が記憶に問題を抱えていると家族に思われることがある。記憶障害が存在する場合は、いくつかの研究で進行率の増加と関連している。アパシー、注意力および計画性の欠如により、多くのbvFTD患者では神経心理学的検査の結果を解釈することが困難になっている。

画像診断

 構造的および機能的画像診断は、bvFTDの支持的な証拠となるが、診断的な根拠とはならない。疾患が進行すると、50~65%の患者で局所性前頭葉または側頭葉の萎縮が認められ、前島皮質、前帯状皮質、扁桃体を中心とした萎縮がみられる。萎縮は、一側優位になることがあるが、時間の経過とともに、他方の大脳半球も同様に萎縮していく。

 bvFTDの障害の最も初期の領域は、右半球の前島皮質、前帯状回、および眼窩前頭前野皮質が含まれている。神経解剖学的行動研究では、前頭葉内側および前帯状回の萎縮はアパシーと関連し、右前側頭部および右内側前頭部の萎縮は共感性の喪失と相関することが明らかにされている。前頭前野眼窩部、右島皮質、線条体の萎縮は摂食行動の変化と相関する。単純性常同行動は線条体の萎縮と相関し、複雑な儀礼的強迫行動は眼窩前頭前野、尾状核、側頭葉の萎縮と関連している。bvFTDおよびMND患者では、MRIにより、前運動野および前頭葉の萎縮が認められることがある。

 構造イメージングの感度は、疾患期間だけでなく、発症年齢によっても異なることがある。病理学的に確認された前頭側頭葉変性症(FTLD)の100例以上の剖検研究では、発症年齢が65歳未満の症例の大多数が剖検時に中等度から重度の前頭側頭葉萎縮と脳室拡張を認めたのに対し、後期発症症例では重度の前頭側頭葉萎縮を認めたのはわずか40%であった 。

 前頭側頭部の低灌流または低代謝を示すSPECT、perfusion MRI、PETは、疾患の初期段階ではMRIよりも感度が高いかもしれないが、それ自体が診断確定とはならない。拡散テンソル画像では、これらの領域の灰白質の異常な拡散性を示す。アミロイドPETトレーサーはアルツハイマー病(AD)と非アルツハイマー病の区別に有効であるが、タウPETトレーサーは特異性が低いようである。

診断

評価

 bvFTDの診断は主に臨床的評価によって行われる。他の器質疾患を除外するためには脳MRIが必要であり、それを裏付ける所見が得られることもある。神経心理学検査は患者の対応に役立つが、診断にはならない。その他の臨床検査は通常、認知障害の潜在的な可逆性の原因を除外するために実施される。

 臨床病理学的研究によると、bvFTDは、アルツハイマー病がbvFTDとして現れることもあるが、生活の中でFTLDスペクトルの病態の一つとして、かなり確実に診断できることが示唆されている。患者は行動問題の情報提供者としては信頼性が低く(洞察力がないため)、家族への聴取が重要である。異常な社会的行動、摂食障害、常同行動、アキネジア/アパシーの存在と、顕著な記憶障害や視空間障害がないことは、bvFTDの診断に非常に特異的(99%近く)であり、中程度の感度(80~85%)である。

bvFTDの診断基準

 2011年、国際行動障害型FTD基準コンソーシアム(FTDC)は、1998年のNeary基準を基に、bvFTDの新しい基準を発表した。FTDC基準は、臨床的特徴、神経画像、神経病理学、遺伝子検査を統合したものである。FTDC基準は診断階層として構成されている。bvFTDの可能性のある診断は、臨床症状のみに基づいており、疾患の最も軽度な段階の患者を特定することを目的としている。

 bvFTDの診断は、6つの臨床的特徴のうち3つ以上を必要とする。

  • 脱抑制
  • アパシー・無気力
  • 同情・共感の喪失
  • 保続・強迫的な行動
  • 口唇傾向
  • 実行機能障害の神経心理プロファイル

 probable FTDは、同じ臨床基準に加えて、bvFTDにおける神経変性の主要な解剖学的特徴(前頭葉および/または側頭葉の萎縮、代謝低下、低灌流)を反映した機能低下および画像所見が必要である。

 possible bvFTD、probable bvFTDとも、行動障害のパターンをよりよく説明できる他の神経学的、医学的、精神医学的障害を除外する必要がある。

 第三の診断カテゴリーであるFTLD病理学的所見で確定したbvFTDは、possible bvFTDまたはprobable FTDの症例が、FTLDの生検または死後の病理組織学的証拠、または既知の病原性突然変異の証拠を伴っている場合に満たされる。

 病理学的に確認されたFTLDの症例をゴールドスタンダードとした場合のFTDC基準では、possible bvFTDとprobable bvFTDの感度はそれぞれ85%と75%である。

鑑別診断

 全身性の内科疾患、薬物乱用、非神経変性疾患を除外した後、bvFTDの鑑別診断では、精神疾患、レビー小体型認知症、ADなどの他の神経変性疾患が主な対象となります。一般的に、前頭葉に影響を及ぼす非神経変性疾患(梗塞、腫瘍、膿瘍、外傷など)は、神経画像検査で除外する。

精神疾患

 行動や性格の変化を呈する患者では、うつ病、強迫性障害、双極性障害がしばしば考慮される。特に、bvFTDに伴うアパシーは、うつ病とよく間違われる。

 このような変化がうつ病ではなくbvFTDの初期徴候であることを示す手掛かりとしては、精神医学的既往歴がないこと、(単に食欲低下ではない)食事の変化や社会生活の失敗などの特定の行動の出現が挙げられる。時折、bvFTD患者は多幸感を示すことがある。bvFTDの通常の発症年齢は、大規模な精神疾患の初発症状としては典型的なものよりもやや高齢だが、かなりの重複がある。変化が潜在的なものもあるため、縦断的な臨床経過観察を行うことで、bvFTDと精神疾患の診断を確定することができる。

レビー小体型認知症

 神経変性疾患の場合、妄想や幻覚はレビー小体型認知症を示唆している。幻覚や妄想を含む精神病はFTDには非典型的であるが、孤発性および家族性FTD、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の最も多い遺伝的原因であるC9ORF72ヘキサヌクレオチド伸長を有するbvFTD患者の20~50%で精神病が起こることがある。

アルツハイマー病

 早期発症のAD患者はしばしばbvFTDと誤診され、またその逆もありえる。AD 患者は、bvFTD 患者よりも内側側頭葉(エピソード記憶)や頭頂葉(視空間認知や失行)に関連する認知機能低下がみられる。AD患者は、しばしば実行機能の評価が低く、社会的認知の顕著な損失を示すことはない。

 構造イメージングは、bvFTD(前頭葉と側頭葉)とAD(内側側頭葉と頭頂葉)の間で異なる局所的な萎縮パターンを解明するのに役立つ。ADを強く示唆するバイオマーカーには、脳脊髄液中のβアミロイド低値とリン酸化タウ高値が含まれる。 いくつかのアミロイド結合PETリガンド(florbetapir、flutemetamol、florbetababen)は、FTDとADを区別するのに有用であることが証明されるかもしれない。脳内アミロイド病理の存在を示すPETスキャンは、通常、bvFTDの診断を除外する。ADとFTLDの病理が併発することもあるが、まれである。しかし、アミロイドPET検査は保険が適用されないため、ほとんどの患者にとって法外な費用がかかる。臨床的には、アミロイドPETは早期発症ADの診断に最も有用である。

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