脳卒中のサブタイプ別血液バイオマーカー

血液バイオマーカー(脳卒中サブタイプ別)

 心原性脳塞栓症に関連するバイオマーカーはBNPとD-ダイマーがあり、BNPは潜在性心房細動の判定に有用です。D-ダイマーも上昇を認めますが」、癌の血液凝固亢進よりは緩やかな上昇を示します。今回、脳卒中のサブタイプ別血液バイオマーカーを紹介します。

心原性脳塞栓症

 心原性脳塞栓症に関連する血中バイオマーカーは、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)との関連性が強く、Dダイマーとの関連を示唆する証拠は少ない。

BNP

 血漿中BNP濃度の上昇は、心不全および心房細動と関連しており、これら2つの重要な心原性脳塞栓症のメカニズムは、特定の管理上の意味を持っている。BNPの測定は、脳卒中の評価を最も可能性の高い病因に絞るのに役立つ。発作性心房細動の同定は特に困難であり、心房細動の検出率は使用するモニタリング方法によって大きく異なる。発作性心房細動は、一過性で頻度が低く、ほとんど無症状であるため、持続遠隔モニタリングや24時間または48時間ホルター心電図などの標準的な心臓モニターでは検出されない可能性がある。一過性脳虚血発作や急性虚血性脳卒中の患者では、より長期間(例:数週間)の心イベントモニタリングを行うことで、心房細動の検出率が大幅に向上する。BNPの測定は、どの患者が潜在的な心房細動を抱えている可能性が高いかを判断するための有用な補助手段となりうる。

 血漿中BNPの上昇と塞栓性脳卒中との関連性は、いくつかのシステマティックレビューやメタアナリシスの結果によって裏付けられている。急性虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作の患者707人を対象とした大規模な個別研究の1つでは、血漿BNP>76pg/mLが心原性脳塞栓症の独立した予測因子であった(オッズ比2.3、95%CI 1.4-3.7)。BNP>76pg/mLの心原性脳塞栓症メカニズムの同定に対する感度と特異度は、それぞれ72%と68%であった。

 NT-proBNPを用いて、長時間心臓モニタリングが最も有効な患者を特定することを評価した研究が2件ある。虚血性脳卒中患者429名(心房細動による脳卒中患者103名を含む)を対象とした研究では、心房細動による脳卒中と非心房細動による脳卒中のメカニズムの識別において、NT-proBNP≧505pg/mLの感度は93%、特異性は72%であった。Find-AF Randomized trialコホートの脳卒中患者398人を対象とした研究では、心電図で洞調律を示し、心房細動の既往がない場合、BNP≧100 pg/mLの患者は、BNP<100 pg/mLの患者に比べ、長期の心臓モニタリングがより有益であり、スクリーニングに必要な数は、それぞれ3対18であった。

 BNPが心原性脳塞栓症の予測因子であることを裏付けるさらなる証拠が、非心原性脳塞栓症と推定される患者の虚血性脳卒中の再発予防においてワルファリンとアスピリンを比較した無作為化試験であるWARSSの事後解析から得られた。WARSSに参加した1028人の患者のうち、血液サンプルが入手できたコホートでは、血漿中のNT-proBNP濃度が上位5%(750pg/mL以上)の患者では、脳卒中または死亡の複合エンドポイントが有意に低下し、ワルファリンが有利であった(ハザード比0.30、95%CI 0.12-0.84)。一方、NT-proBNP値が750 pg/mL以下の人では,アスピリンに対するワルファリンの有益性は認められなかった。これらの所見から、NT-proBNP濃度の上昇は、心房細動や心不全などによる心原性脳塞栓症のメカニズムが隠れている患者の中で、抗凝固療法が有効なサブグループを特定したことが示唆された。しかし、WARSSは、急性脳卒中に対する長時間の心臓モニタリングが普及する前に実施されたものであり、潜在的な心房細動が十分に診断されていなかった可能性がある。

 これらのデータを総合すると、心原性脳塞栓症による脳卒中、特に心不全や心房細動による心原性脳塞栓症の予測因子としてのBNPの役割が支持される。様々な研究で様々な閾値が確認されているが、測定法が異なることや、BNPとNT-proBNPの測定方法が異なることから、研究間の比較は困難である。それにもかかわらず、心原性脳塞栓症の可能性はBNPに比例して上昇するように思われる。したがって、心原性脳塞栓症の原因を疑って、心不全や発作性心房細動の診断をより積極的に行うべきである。

D-ダイマー

 D-ダイマーもまた、心原性脳塞栓症を原因とする脳卒中患者において典型的に上昇するが、その上昇レベルは通常、癌の血液凝固亢進に見られるレベルよりも緩やかである。例えば、急性虚血性脳卒中の患者707名を対象とした研究では、D-ダイマーレベルは、アテローム血栓性(0.5mcg/mL)、ラクナ(0.6mcg/mL)、不確定(0.8mcg/mL)に分類された脳卒中に比べ、心原性脳塞栓症(1.1mcg/mL)に分類された脳卒中で有意に高かった。同様の結果は,他の多くの小規模な研究でも見られた。このことから、D-ダイマーが個々の患者において、心原性脳塞栓症と非心原性脳塞栓症を識別する能力は限られている。

大動脈性動脈硬化

 CRPとLp-PLA2は、頸動脈やその他大動脈の動脈硬化を予測する可能性がある。

CRP

 179 人の患者を対象とした縦断的研究では、CRP は初期の頸動脈アテローム性動脈硬化症の発症および進行度の独立した予測因子だった。CRP値が正常範囲内であっても、CRPが上昇すると進行が強まり、直接的な炎症促進と血栓促進の血管相互作用の可能性が示唆された。しかし、CRP値は、動脈硬化の程度や頸動脈狭窄の程度よりも、初期の頸動脈アテローム性動脈硬化の活動と進展を予測するものである。CRPレベルの上昇は、著しい頸動脈狭窄(50%以上)を有する脳卒中または一過性脳虚血発作患者を識別する診断マーカーとしては有用でないことが示されている。

Lp-PLA2

 1900人以上の参加者を対象とした中央値11年の追跡調査による集団ベースの縦断的研究では、Lp-PLA2のレベルが大動脈のアテローム性動脈硬化による脳卒中と関連していることがわかった。急性一過性脳虚血発作の患者を対象とした2つの先行研究では、それぞれ約165人の患者を対象とし、Lp-PLA2活性の上昇は、脳血管イベントを引き起こす大動脈アテローム性動脈硬化メカニズムと関連していた。しかし、Lp-PLA2測定の識別力は、この目的のための診断検査として使用するには十分ではなかった。

脳静脈血栓症

 深部静脈血栓症における役割と同様に、D-ダイマーは脳静脈洞血栓症(CVT)が疑われる患者の評価に有用な場合がある。

凝固能亢進

 比較的まれではあるが、がんに伴う凝固亢進は脳卒中の重要なメカニズムの一つである。他の原因がない脳卒中の患者でD-ダイマーレベルを日常的に測定し、D-ダイマーレベルが非常に高い患者では、隠れた悪性腫瘍の診断検査を積極的に行う人もいる。

 D-ダイマー測定法や特定のカットオフ値については、研究によって大きなばらつきがあるが、入手可能なデータによると、D-ダイマーの上昇は、脳卒中の機序としてがんの凝固亢進が見られるリスクの高い患者を特定するのに有用であることが示唆されている。例として、虚血性脳卒中と活動性がんの患者140人を対象とした報告では、がんの凝固性亢進の可能性以外に脳卒中の原因が特定されていない患者では、従来の脳卒中のメカニズムが確定している患者に比べてD-ダイマー値が高かった(8.4対3.9mcg/mL)。虚血性脳卒中の患者204人を対象としたケースコントロール研究では、D-ダイマーレベルは、活動性がんの患者104人で、非活動性がんの患者100人と比較して高かった(5.7対1.0mcg/mL、脳卒中またはがんの病歴のない対照患者408人では0.6mcg/mL)。また、活動性がんグループでは、D-ダイマー値の上昇は、従来の脳卒中のメカニズムがないことや、異なる血管領域に複数の虚血病変が存在することと関連していた。

 あるレトロスペクティブ報告では、潜因性脳卒中と活動性がんの患者71人のグループは、がんを発症していない潜因性脳卒中の患者277人のグループや、活動性がんを発症しているが脳卒中を発症していない患者33人の対照グループと比較して、血漿中のD-ダイマー濃度が有意に高かった(10.7対0.5対0.7mcg/mL)。データに基づいたD-ダイマーのカットオフ値2.15mcg/mLを用いて、脳卒中のメカニズムとしてがんの凝固性亢進を特定する感度と特異度は、それぞれ74%と97%でした。活動性癌が見つからない10人の患者のうち、異なる血管領域に多病巣があり、D-ダイマーのカットオフ値を超えていた患者では、その後の検査で全員が悪性腫瘍を発見していた。

脳内出血、静脈内血栓溶解療法後脳出血

 グリア線維酸タンパク質(GFAP)、細胞性フィブロネクチン(c-Fn)、フィブリノゲン、マトリックスメタロプロテアーゼ9(MMP9)の濃度は、急性脳内出血や出血性変化と関連している。

GFAP

 急性脳内出血では、アストログリア細胞が急激に破壊され、血清GFAPレベルが早期に上昇するが、虚血性脳卒中では、アストログリア細胞の破壊が遅くなり、GFAPレベルの上昇が遅れることがある。いくつかの研究やメタアナリシスにより、脳内出血患者では、虚血性脳卒中と比較して、急性期(症状発現後2~6時間)に測定した場合、GFAPレベルが有意に高いことが示されており、脳卒中のサブタイプの決定に役割を果たす可能性が示唆されている。しかし、GFAPの診断性能には,検体の種類・測定方法・出血部位(小葉性か深部白質か)・出血量・調査対象者など、多くの要因が影響していると考えられている。さらに、脳内出血に対するGFAPの感度は、CTスキャンと比較して最適ではない。これらの障害は、この調査でのGFAPの臨床応用を妨げている。

c-FN

 治療前細胞性フィブロネクチン(c-Fn)レベルが高いと、急性虚血性脳卒中に対する静脈内血栓溶解療法後の出血性転化のリスクを予測することがプロスペクティブスタディで報告されている。2020年のシステマティックレビューでは、c-FNが出血性転化、重度の脳浮腫、機能的転帰の低下と関連していることを示唆するいくつかの小規模な研究が確認された。しかし、血栓溶解療法を行う前の意思決定に使用できる迅速な測定法は、臨床的には利用できない。

フィブリノゲン

 急性虚血性脳卒中に対する静脈内血栓溶解療法の投与後2時間以内に、フィブリノゲン濃度が低下し、フィブリノゲン分解産物(FDP)が有意に増加する。このようなフィブリノゲンの枯渇とそれに続くフィブリノゲン分解産物の生成は、早期のフィブリノゲン分解凝固障害の原因となる。114人の患者を対象としたある報告では、ベースラインの治療前のフィブリノゲンレベルは、急性虚血性脳卒中に対する静脈内血栓溶解療法後の症候性脳内出血を予測しなかったが、フィブリノゲンとFDPの変化は、出血を予測する可能性がある。

 rt-PA静注療法を受けた急性虚血性脳卒中患者547名を対象とした研究では、血栓溶解療法後の最初の6時間でフィブリノゲンが200mg/dL以上減少すると、減少幅が小さい場合に比べて症候性脳内出血のリスクが4倍になることがわかった。157人の患者からなる同様のコホートでは、血栓溶解療法後2時間の時点でフィブリノゲン分解産物が200mg/L以上増加すると、早期(24時間以内)の実質脳内出血のリスクが約5倍になることがわかった。早期の血腫は、3ヵ月後の予後不良を有意に予測した。

 これらのデータは、血栓溶解療法後の出血のリスクを評価するための連続フィブリノゲン測定の潜在的な役割を示唆しているが、これが静脈内血栓溶解療法の治療開始の決定にどのように影響するかは不明である。

MMP9

 いくつかの小規模な研究では、MMP9は、静脈内血栓溶解療法を受けた患者と血栓溶解療法を受けなかった患者の両方において、急性虚血性脳卒中に伴う出血性変化の独立した予測因子であった。

 脳卒中の転帰多くの血液バイオマーカーが脳卒中の転帰との関連性を評価されてきた。根拠の強さは様々であるが、どのバイオマーカーも日常的な臨床使用において、脳卒中後の転帰を予測するのに十分な検証を受けていない。