脳卒中の血液バイオマーカー

血液バイオマーカー

 脳卒中の血液バイオマーカーは、病態の多彩さ、血液脳関門の存在などから確立したものがありません。しかし、研究の進展により、心機能(BNP)、動脈硬化・炎症マーカー(CRP・Lp-PLA2)などで発症リスクや予後を判定する方向ですすめられています。今回、脳卒中の血液バイオマーカーを紹介します。

脳卒中で研究されている血液バイオマーカー

心機能のマーカー
BNP (Brain natriuretic peptide)
トロポニン(Troponin)
凝固機能のマーカー
Activated protein C resistance
Alpha-2 antiplasmin
Antithrombin III
Beta-thromboglobulin
D-dimer
Fibrinogen
Fibrinopeptide A
Plasminogen activator
Prothrombin fragment 1.2
Thrombin/antithrombin complexes
Thrombomodulin
Von Willebrand factor
内皮機能/動脈硬化プラークのマーカー
Endothelin-1
Homocysteine
Lipoprotein associated phospholipase A2
Pregnancy associated plasma protein A
炎症マーカー
Adiponectin
Cellular fibronectin
C-reactive protein
Ferritin
Interleukins
Matrix metalloproteinases
Monocyte chemoattractant protein
Procalcitonin
Receptor for advanced glycation end-product (RAGE)
Serum amyloid A
Tumor necrosis factor alpha
Vascular cell adhesion molecule
神経細胞・グリアの損傷マーカー
B-type neurotrophic growth factor
Glial fibrillary acidic protein
Myelin basic protein
Neuron specific enolase
N-methyl-D-aspartate receptor subunit
PARK7
S100 calcium binding protein B
Tau
Visinin-like protein 1
生理的ストレスのマーカー
Copeptin
Cortisol

総論

 トロポニンなどの心筋細胞障害の血液マーカーの測定は、心筋梗塞患者の評価と管理に革命をもたらしたが、脳卒中における血液バイオマーカーの役割はまだ限定的である。脳卒中の理想的な血中バイオマーカーは、信頼性が高く、迅速に測定でき、容易に入手できるもので、診断、脳卒中のサブタイプやメカニズムの決定、転帰や治療効果の予測に役立つものである。

 脳卒中の診断用血液バイオマーカーの開発は、脳卒中の異質性、血液脳関門の存在、脳損傷の複雑さを考慮すると、非常に大きな課題に直面している。さらに、脳卒中に関連する測定の最適なタイミングは不明であり、研究によって大きなばらつきがあるため、機能的な比較も困難である。これまでのところ、個々のマーカーでは、脳卒中の診断に十分な感度と特異性が得られていない。バイオマーカーの開発は、ますます有望であると考えられ、現在、活発な研究が行われているが、臨床的に使用するのに十分な精度を示すには至っていない。

 診断に加えて、バイオマーカーは、心原性脳塞栓症、大血管動脈硬化、凝固亢進のマーカーなど、脳卒中のメカニズムの特定に役立つ可能性がある。バイオマーカーの中には、特定の一次予防や二次予防の戦略を立てる上で有用なものもある。

 数多くのバイオマーカーが、初発または再発リスクを含む脳卒中の転帰と関連しているが、これらのマーカーをどのように臨床的に意味のある予後判定ツールに組み込むかは、依然として議論の余地がある。また、バイオマーカーは、脳卒中患者の早期合併症のリスクを予測し、綿密なモニタリングや早期の介入を可能にするかもしれない。しかし、従来のリスク評価に加えて、どの程度の付加価値が得られるかはまだ不明である。

心筋バイオマーカー

脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)

 B型ナトリウム利尿ペプチドとも呼ばれ、脳卒中との関係を研究している主な心筋バイオマーカーである。BNPは、最初は脳で同定されるが、主に心臓から放出される神経ホルモンである。BNPは、壁の張力の増加(心筋細胞の伸張)や容積負荷に反応して心室から分泌される。生理学的には、BNPには利尿作用、ナトリウム排泄増加、血圧降下作用がある。BNPは、ナトリウムの尿中排泄量を増加させ、尿量を増加させ、血管平滑筋を弛緩させ、交感神経系およびレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を阻害する。BNPは、プロホルモン(proBNP)として合成され、血中に放出された後、生物学的に活性なC末端フラグメントと不活性なN末端(NT-proBNP)フラグメントに切断される。NT-proBNPの半減期と安定性はBNPの数倍であるため、一般的にNT-proBNPの濃度は高くなる。

 心原性脳塞栓症においてBNPを測定することは、発作性心房細動の有無など、心原性脳塞栓症の可能性を評価するのに有用であるが、個々の測定法の最適なカットオフ値は未確定である。BNP値が大幅に上昇した場合は、心エコー検査や長時間の心電図モニター管理など、集中的な心臓の評価が必要である。

 血漿BNPまたはNT-proBNPは、診断が不確かな場合に心不全が疑われる場合の評価の一部として有用である。

ストレス反応マーカー

 脳卒中との関連が研究されているストレス反応のバイオマーカーには、コペプチン(copeptin)とコルチゾールがある。

コペプチン

 プロアルギニンバソプレシン(AVP)のC末端部分からなるペプチドで、血行力学的刺激や浸透圧刺激に反応してAVPとともに下垂体から放出される。コペプチンは、脳卒中のリスクおよび脳卒中の転帰と関連している。

コルチゾール

 脳卒中を含む急性の生理的ストレスは、視床下部-下垂体-副腎軸の活性化を引き起こし、コルチゾールレベルの上昇をもたらす。コルチゾールレベルの上昇は、脳卒中の転帰と関連している。

動脈硬化・炎症マーカー

 CRP(C-reactive protein)、FABP4(Fatty acid-binding protein 4; adipocyte protein AP2)、Lp-PLA2(Lipoprotein-associated phospholipase A2)、MBL(Mannose-binding lectin)、プロカルシトニン(Procalcitonin)などの動脈硬化・炎症マーカーがある。

CRP

 主に肝臓で産生される急性期反応物質で、炎症性サイトカインによって制御されている。CRPは一般的に外傷、感染、炎症などに反応して増加し、心血管疾患の予測因子や全身の動脈硬化の指標として広く研究されている。標準化された高感度測定法(hs-CRP)が広く普及している。CRPの上昇は、脳卒中のリスクおよび大動脈のアテローム性動脈硬化と関連している。

FABP4

 細胞質脂質シャペロンであり、細胞の脂質代謝やマクロファージの脂質誘発小胞体ストレスの制御、動脈硬化におけるマクロファージの役割に関与している。FABP4の上昇は、脳卒中の転帰と関連している。

Lp-PLA2

 主に白血球に発現する酵素で、低密度リポ蛋白質から炎症性メディエーターへの代謝に関与する。Lp-PLA2は、動脈硬化プラークの壊死性コアに高発現する血管特異的な炎症バイオマーカーであり、プラークの炎症や不安定性に関連している。Lp-PLA2の量および活性は、血清または血漿中で測定することができる。Lp-PLA2量の診断は可能であり、長期的な心血管リスクの予測のために臨床的に使用されているが、脳卒中の評価には一般的に使用されていない。Lp-PLA2量と比較して、長期的な血管リスク予測の再現性と信頼性が高いことを示唆する研究もあるが、Lp-PLA2活性測定法の実用的な性能特性はあまり明確にされていない。Lp-PLA2の上昇は、脳卒中のリスクおよび大動脈の動脈硬化と関連している。

MBL

 自然免疫に関与する認識分子で、補体経路の活性化因子である。脳虚血によって引き起こされる凝固などのイベントのカスケードに補体系が関与していることが明らかになり、MBLへの関心が高まっている。MBLは、脳卒中の転帰と関連している。

プロカルシトニン

 カルシトニンの前駆体であり、様々な炎症状態(感染症、ショック、外傷、手術、熱傷、慢性腎臓病など)で合成されることから、脳卒中との関連性が指摘されている。プロカルシトニンは、脳卒中の転帰と関連している。

 プロカルシトニンは、細菌感染と他の感染症や炎症の原因とを区別するバイオマーカーとしての役割で最もよく知られている。

止血マーカー

 止血マーカーには、Dダイマーとフィブリノゲンがある。

Dダイマー

 線溶系で生成されるフィブリンの分解産物で、血栓の形成やターンオーバーが活発な場合に上昇する。臨床現場では、深部静脈血栓症や肺塞栓症の患者を特定するための診断アルゴリズムにDダイマー値が組み込まれており、Dダイマー値の上昇は脳静脈血栓症の診断を裏付けるものとなっている。

 さらに、脳梗塞の治療においてDダイマーを測定することは、がんに関連した凝固性亢進の可能性を評価するのに役立つかもしれないが、個々のアッセイにおける最適なカットオフ値は未定である。

フィブリノゲン

 フィブリン塊を形成する基本的な前駆体である。フィブリノゲン濃度の上昇は、脳卒中のリスク、脳卒中の重症度の上昇、脳卒中後の予後不良と相関することが示されている。また、フィブリノゲン減少性凝固障害は、急性虚血性脳卒中に対する静脈内血栓溶解療法後の出血性合併症にも関与している可能性がある。

脳や血管の損傷マーカー

 脳や血管の損傷のマーカーとしては、細胞性フィブロネクチン(c-FN)、グリア線維酸性タンパク質(GFAP)、マトリックスメタロプロテアーゼ9(MMP9)、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、S100カルシウム結合タンパク質B(S100B)などが挙げられる。

c-FN

 主に内皮細胞、特に血管内皮で産生される糖タンパク質である。c-FN濃度の上昇は、出血性変化と関連している。

GFAP

 主にアストロサイトで産生されるため、脳に特異的なバイオマーカーとなる可能性がある。GFAPは、脳卒中やその他の脳損傷後に血中に放出される。

MMP9

 脳血管を取り巻く基底膜の主要成分を特異的に分解するタンパク分解酵素である。MMP9の上昇は、脳内出血と関連している。

NSE

 神経細胞の損傷後に放出される酵素であるNSEは、脳梗塞をはじめとする脳損傷のマーカーとして研究されている。597人の患者を含む12の研究のシステマティックレビューでは、脳梗塞患者では対照群と比較して血清NSEレベルが上昇し、梗塞体積と相関し、神経学的障害の程度と相関していたにもかかわらず、NSEの測定は急性虚血性脳梗塞の診断にはあまり価値がないと結論づけられている。バイオマーカーとしてのNSEの主な問題点は、脳損傷後の全身循環への放出が遅れるため、臨床的に有用となるには上昇が遅すぎることと、脳梗塞に対する特異性が低いことである。例えば、脳梗塞が疑われる72名の患者を対象とした研究では、脳梗塞の診断におけるNSEの感度と特異性は、それぞれ53%と64%しかなかった。

S100B

 アストログリアタンパクで、脳梗塞や血液脳関門の破壊を示す血清マーカーとして研究されている。小規模単施設の研究では、脳卒中後の複数の時点で測定されたS100Bレベルは、悪性の経過を予測し、梗塞体積が大きくなり予後が悪くなることが示唆されている。また、S100Bは、虚血性脳卒中患者における血栓溶解療法後の出血性悪化の独立した予測因子として、また、脳卒中の診断マーカーとしても調査されているが、これらの研究のいずれにおいても、精度が低すぎて臨床的には有用ではなかった。