脳卒中の転帰と関連する血液バイオマーカー

血液バイオマーカー(予後)

 脳卒中の転帰に関連する血液バイオマーカーには、コペプチン・D-ダイマー・BNPなどがあり、コペプチンやD-ダイマーの上昇は脳卒中後の予後不良に関連していました。しかし、いずれも日常的な臨床使用には十分な検証がされていません。今回、脳卒中の転帰と関連する血液バイオマーカーを紹介します。

脳卒中の転帰と関連する血液バイオマーカー

BNP

 脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)値の上昇は、脳卒中後の死亡率の上昇と関連しているが、脳卒中後の死亡を予測するためのBNP測定の臨床的有用性は低いと思われる。脳卒中患者2258人の個人データを対象としたメタアナリシスでは、NT-proBNPを臨床変数に加えることで、脳卒中後の死亡予測にわずかな改善がみられ、8%の患者がより正確なリスクカテゴリーに再分類された。BNPと脳卒中後の機能的転帰との関連性に関するデータは一致していない。

コペプチン

 2021年に発表されたシステマティックレビューでは、コペプチンが評価された7つの質の高い研究すべてにおいて、コペプチンレベルが転帰不良と関連していることがわかった。多施設共同のCoRisk研究では、急性虚血性脳卒中患者788人を評価し、症状発現後24時間以内にコペプチン値を測定した。予後良好患者と予後不良患者のコペプチン濃度の中央値は、それぞれ9.6pmol/Lと32.2pmol/Lであった。コペプチン値の10倍の上昇は、血栓溶解療法を含む急性期の治療とは無関係に、90日後の好ましくない機能的転帰(オッズ比2.17、95%CI 1.46-3.22)と死亡率(ハザード比2.40、95%CI 1.60-3.60)を独立して予測した。リスク再分類の解析では、コペプチンが、米国国立衛生研究所の脳卒中スケール(NIHSS)スコアと年齢を用いた場合よりも、リスク予測を有意に改善することが示された。

コルチゾール

 2021年のシステマティックレビューでは、コルチゾールを評価した4つの研究のうち3つで、コルチゾール高値は転帰不良と関連することがわかった。それ以前のシステマティックレビュー(2014年)では、脳卒中後のコルチゾールレベルの上昇は罹患率および死亡率と関連していると結論づけているが、この関連が脳卒中の重症度と独立しているかどうかを判断するには証拠が不十分であった。

D-ダイマー

 脳卒中の早期進行または再発は、トロンビン生成およびフィブリンターンオーバーの増加と関連しており、D-ダイマー値が最もリスクの高い患者を特定するのに役立つことが示唆されている。D-ダイマーは、複数の研究で脳卒中の予後不良と関連している。

FABP4

 FABP4レベルは、FAB4を評価したいくつかの高品質の研究で転帰不良と関連していた。

MBL

 MBL値の上昇は転帰不良と関連することが2つの研究で明らかになっている。

プロカルシトニン

 プロカルシトニン値の上昇が転帰不良と関連することが3件の高品質な研究で明らかにされている。

脳卒中の転帰との関連性が一貫しないマーカー

CRP

 CRP値と転帰との関連性は、複数の研究で一貫性がなかった。これらの結果から、脳卒中の転帰を予測するためのCRPの測定は推奨されない。

フィブリノゲン

 フィブリノゲン値は、脳卒中後の予後不良と関連するとの報告がありますが、質の高い研究ではこの関連性は確認されていない。

MMP9

 脳卒中の転帰におけるMMP9のエビデンスは一貫していない。2020年に行われた、脳卒中発症後3ヶ月間のCTまたはMRIと機能的転帰データを有するコホートまたはケースコントロール研究のシステマティックレビューでは、5000人以上の患者を対象とした11の研究が確認され、MMP9レベルと転帰との関連は認められなかった。収録された研究の間には非常に高いレベルの異質性があり、結果の信頼性は低くなっていた。

脳卒中における血液バイオマーカーの適応

使用適応バイオマーカー
脳卒中リスクの予測BNP, Lp-PLA2, fibrinogen
脳卒中メカニズムの決定BNP, D-dimer
脳静脈血栓症の予測D-dimer
梗塞範囲の予測NSE, S100B
脳卒中転帰の予測BNP, copeptin, fibrinogen, MMP9
入院合併症リスクの予測Copeptin
治療に対する反応の判断BNP, c-Fn, fibrinogen, MMP9

まとめ

  • 脳卒中の理想的な血中バイオマーカーは、信頼性が高く、迅速に測定でき、容易に入手可能であり、診断、脳卒中のサブタイプやメカニズムの決定、予後や治療効果の予測に役立つものである。脳卒中の早期診断を改善するために、数多くのバイオマーカーや戦略が研究されてきたが、日常的な臨床使用に十分な感度や特異性を持つものはない。いくつかのバイオマーカーは脳卒中の転帰と関連しているが、従来のリスク評価に加えてどの程度の付加価値が得られるかはまだ不明である。NT-proBNPとD-ダイマーの2つのバイオマーカーは、特に脳卒中のメカニズムを鑑別するための臨床使用を支持する最も強力なデータを持っていると思われる。
  • 脳卒中診断のためのバイオマーカー候補には以下のものがあるが、臨床的に有用な感度や特異性を示すものはない。
    • 脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)
    • コペプチンおよびコルチゾール
    • C反応性タンパク質(CRP)、脂肪酸結合タンパク質4(FABP4)、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(Lp-PLA2)、マンノース結合レクチン(MBL)、プロカルシトニン
    • Dダイマー、フィブリノゲン
    • 細胞性フィブロネクチン(c-Fn)、グリア線維酸性タンパク質(GFAP)、マトリックスメタロプロテアーゼ9(MMP9)、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、S100カルシウム結合タンパク質B(S100B)
  • BNP、CRP、フィブリノゲン、Lp-PLA2の上昇は、脳卒中のリスク増加と関連している。
  • BNP(塞栓性脳卒中)、CRPおよびLp-PLA2(大動脈硬化)、D-ダイマー(脳静脈血栓症および凝固亢進)、GFAP、c-FN、フィブリノゲン、MMP9(脳内出血および出血性転化)など、いくつかのバイオマーカーの上昇は、特定の脳卒中のメカニズムや合併症と関連している。
  • NT-proBNPの有意な上昇は、発見されなかった発作性心房細動を持つ可能性が最も高い潜因性脳梗塞患者に長期の心臓モニタリングを行う上で、また脳卒中のメカニズムとして基礎にある重度の心不全を持つ可能性が最も高い患者に心エコー検査を行う上で、臨床的に有用であると考えられる。
  • 潜因性脳卒中患者におけるD-ダイマーの非常に高い値は、癌の凝固亢進を引き起こしている潜在的な悪性腫瘍を疑い、徹底的な癌検診を促すべきである。
  • 脳卒中の転帰との関連性が最も高いとされるバイオマーカーは、BNP、コペプチン、コルチゾール、Dダイマー、FABP4、MBL、プロカルシトニンなどである。しかし、いずれも日常的な臨床使用には十分な検証がなされていない。