睡眠時脳波に基づく脳年齢指数(BAI)は認知機能悪化とともに増加する

脳波

 脳年齢指数(BAI)は睡眠時脳波に基づいて計算された脳年齢と暦年齢との差を推定する指標です。BAIが高いほど暦年齢に対する脳年齢が高く、BAIは老化の指標にもなっています。

 今回、BAIと認知症の関係を調べたところ、非認知症群:0.20 [0.42]、症候群(認知症状はあるが認知症と診断されなかった群):0.58 [0.41]、MCI群:1.65 [1.20]、認知症群:4.18 [1.02]、P < 0.001)と認知機能が悪化するほどBAIが高値になる結果を認めました。また認知症群で精神病性障害(18人[19%]対53人[6%];P < 0.001)、気分障害(61人[64%]対350人[40%];P < 0.001)、不安障害(49人[52%]対281人[31%];P < 0.001)の割合が有意に高い結果でした。これらは認知症症状との関連が考えられました。これまで頭部MRIが認知症のバイオマーカーの1つとなっていましたが、BAIは認知症だけでなくMCIや認知症状が起こり始めた対象まで診断が可能になる期待があります。睡眠時脳波を測定する点から今後ウェアラブル化することで、個人で認知症のスクリーニングを行える日が来るかもしれません。

JAMA Netw Open. 2020; 3(9): e2017357. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.17357

要旨

目的:睡眠時脳波に基づく脳年齢指数(BAI)、睡眠時脳波を用いて推定される年齢と脳年齢の差と認知症との関連を調べました。

研究デザイン、設定、および参加者:9834件の終夜睡眠ポリグラフ検査を用いてレトロスペクティブな横断的研究を行いました。認知症、軽度認知障害(MCI)、MCIや認知症の診断を受けていない認知症状のある対象者と、認知症のない健常者を対象に、2008年8月22日から2018年6月4日までの期間のBAIを算出しました。2018年11月15日から2020年6月24日までのデータを分析しました。

評価対象:認知症、MCI、認知症に関連した症状(認知機能の変化や記憶障害など)。

主な転帰と指標:転帰の指標は、健常者、症候あり、MCI、認知症のグループから移行した際のBAIの傾向と、これらのグループ間のBAIのペアワイズ比較を行いました。

結果:BAI検査には合計5144件の睡眠研究が含まれていました。これらの研究に参加していた患者の年齢中央値(四分位間距離)は54歳(43~65歳)で、3026人(59%)が男性でした。患者の内訳は、認知症88人、MCI44人、症候あり1075人、認知症なし2336人でした。認知症なし群から認知症群への平均BAIは単調増加していました(認知症なし:0.20 [0.42]、症候性:0.58 [0.41]、MCI:1.65 [1.20]、認知症:4.18 [1.02]、P < 0.001)。

結論:これらの知見は、睡眠脳波検査に基づくBAIが、最終的に認知症をもたらす進行性の脳プロセスに関連するバイオマーカーとして有望であることを示唆しました。

背景

 睡眠は加齢とともに変化し、脳波に反映されます。加齢に伴い、睡眠は断片化され、睡眠ステージの割合が低下します。ステージ1の睡眠が増加する一方で、徐波睡眠(slow-wave sleep , SWS)は減少します。神経変性疾患では、睡眠の細分化が進み、徐波睡眠やレム睡眠が減少し、睡眠紡錘波や頭蓋頂鋭波が形成されにくくなり、数が少なくなると考えられています。

 筆者らは、睡眠脳波に基づいて計算された脳年齢と暦年齢との差を推定する機械学習モデルであるBrain age index(BAI)を開発しました。BAIの増加は、脳の老化が逸脱していることを意味するので、BAIが認知症の有無や重症度を反映している可能性があります。脳年齢を推定する他のアプローチがMRI(磁気共鳴画像法)や覚醒時脳波に基づいているのに対し、筆者らのBAIは独自の睡眠時脳波に基づいています。MRIに基づく脳年齢と暦年齢とのギャップは、認知症リスクや軽度認知障害(MCI)の認知症への転化と関連しています。またBAIは、神経・精神疾患、高血圧、糖尿病、死亡率にも関連しています。

 今回、睡眠時脳波を用いたBAIと認知症との関連を検討しました。また、MCI(認知障害と認知症の中間状態)と、認知症状はあるが認知症・MCIと診断されていない群(栄養低下、精神疾患など)のBAIを比較しました。BAIと神経心理学的スコアとの関係、他の共変量と比較した際のBAI増加に対する認知症の寄与、脳年齢アルゴリズムにおける認知症と脳波所見の相関を調査しました。

方法

データ

 この横断的研究は、2009 年から 2017 年までにマサチューセッツ総合病院の睡眠研究所で取得した 9834 個のポリソムノグラフを含むデータをレトロスペクティブに分析しました。ポリソムノグラフは、米国睡眠医学アカデミーの基準に準拠して記録されました。睡眠ポリグラフは、American Academy of Sleep Medicineの基準に従って、30秒エポックで、覚醒、ノンレムステージ1(N1)、ノンレムステージ2(N2)、ノンレムステージ3(N3)、レムとして臨床的に決定されました。

臨床データの抽出

 臨床データ(例:人口統計学的特徴、診断、投薬、問題リスト、臨床記録)は、睡眠試験前に記入した問診票および電子カルテから抽出しました。Mini-Mental State Examination(MMSE)およびMontreal Cognitive Assessment(MoCA)のスコアは、入手可能な場合には、睡眠調査前または睡眠調査後1年以内の臨床記録から抽出しました。

認知症、MCI、症候あり、非認知症、健常者の振り分け

 患者を認知症、MCI、症候あり、非認知症、健常者に分類しました。健常者群は非認知症群のサブセットとして含まれ、神経学的または精神医学的疾患の既往歴のない個人として定義されました。

結果

ベースラインの特徴

 9834件の睡眠研究のうち、50歳未満の患者、および睡眠研究の前に発達遅滞、脳腫瘍、脳卒中、脳損傷または外傷、または発作と診断された患者を除外した結果、4053人の患者と4690件の脳波が除外されました。対象となった5144人の患者のうち、年齢中央値(四分位間距離)は54歳(43~65歳)で、3026人(59%)が男性でした。81人(脳波96回)を認知症群、44人(脳波55回)をMCI群、1075人(脳波1361回)を症候群、2336人(脳波2799回)を非認知症群に分類しました。

認知症とBAIの関連

 平均BAIは非認知症群から認知症群に向かって上昇しました(非認知症:0.20 [0.42]、症候あり:0.58 [0.41]、MCI:1.65 [1.20]、認知症:4.18 [1.02]、P<0.001)。ペアワイズ比較では、認知症群(4.18 [1.02])の平均BAIは、症候群(0.58 [0.41];P < 0.001)、非認知症群(0.20 [0.42];P < 0.001)、健常群(-0.06 [0.45];P < 0.001)と比較して有意に高い結果でした。認知症群は、非認知症群と比較して、精神病性障害(18人[19%]対53人[6%];P < 0.001)、気分障害(61人[64%]対350人[40%];P < 0.001)、不安障害(49人[52%]対281人[31%];P < 0.001)の割合が有意に高い結果でした。その他の疾患の有病率は、これらの群間で有意差はありませんでした。認知症の状態にかかわらず、男性は女性(-0.14 [10.95]年)よりも平均BAIが高値でした(3.05 [11.20]年)。

神経心理学的スコアとBAIとの関連

 BAIとMoCAの間には有意な負の相関があり(R = -0.14; P = 0.006)、BAIとMMSEの間にも有意な負の相関を認めました(R = -0.12; P = 0.005)。

BAI共変量の回帰分析

 BAIとの正の回帰係数(SE)は認知症が最も高く(4.36 [2.20];P < 0.001)、次いで男性(2.67 [0.63];P < 0.001)、黒人(2.17 [1.50];P = 0.005)などの修正不可能な危険因子が続きました。脳の老化の加速に関連する他の有意な修正可能な危険因子には、精神病性障害(係数[SE]、1.55[0.91];P<0.001)、心血管疾患(係数[SE]、1.22[0. 79];P=0.002)、無呼吸・低呼吸指数(係数[SE]、0.87[0.30];P<0.001)、喫煙(係数[SE]、0.73[0.64];P<0.02)、周期的四肢運動指数(係数[SE]、0.36[0.31];P<0.02)が認められました。BAIと年齢(-1.35 [0.32]; P < 0.001)およびBAIとアジア人(-3.41 [2.10]; P = 0.002)の間には負の回帰係数[SE]が認められました。

脳年齢の特徴と認知症の相関性

 480のBAI特徴のうち、54は認知症と有意な相関があり、213は非認知症と有意な相関がありました。N2睡眠とN3睡眠のδ活動に関連する特徴は負の相関を示す可能性が高く、覚醒とN1睡眠のθとδ活動に関連する特徴は認知症と正の相関を示す可能性が高いことがわかりました。すべての睡眠段階において、α律動の特徴は非認知症群で一貫して高い結果でした。

代表的なヒプノグラムとスペクトログラム

 認知症、MCI、症候あり、非認知症のグループからの典型的なヒプノグラム(睡眠図)とスペクトログラムは、同年齢の健常者と比較して、認知症群では、N2の間に目に見えるスピンドルがなく、αのピーク周波数(7.5Hz)が低下し、N2とN3の間にδとθの強度が低下し、総強度が低いことを示しています。MCI群では、N2およびN3の間に弱いスピンドルを示し、N2およびN3の間のδ波の強度幅は、症候群および非認知症群と比較して弱いですが、N2およびN3の間のδ波の強度は認知症群と比較して高い結果でした。症候群では、非認知症群に比べて紡錘波が弱いが、認知症群に比べて紡錘波の強度が高い結果でした。非認知症群は、α波の周波数が高く(11Hz)、N2、N3の間に高いδ波の強度を示し、N2の間に高い紡錘波の強度を示しました。

考察

 今回の横断的研究の結果は、睡眠時脳波BAIが認知症の重症度に関連する有望なバイオマーカーである可能性を示唆しています。認知症患者は非認知症者よりも高いBAIを示し、BAIは神経精神医学的スコアと相関し、BAIのすべての寄与因子の中で認知症が最も強い正の相関を示し、脳年齢の特徴では、WとN1ステージのθ特徴が強いほど認知症と相関し、N2とN3ステージのθとδの特徴が強いほど非認知症と相関することがわかりました。

 非認知症群から認知症群へのBAIの有意な増加は、認知症度が高いBAIと関連していることを示唆しています。認知症患者は、症候群、非認知症群、健常者群と比較して、有意に高いBAIを示しました。認知症群では精神病性障害、気分障害、不安障害の割合が有意に高かったことから、認知症に起因する症状との関連が考えられました。MCI患者では他の群と比較してBAIに有意差はありませんでしたが、群平均は認知症群と非認知症群の間で認められました。1つの可能性としては、今回のMCI群には、安定したMCIと進行性のMCIの両方が含まれており、異なる基礎疾患を持つことが考えられます。1985年のCuzickの研究では、アルツハイマー病(AD)に移行し、3年以内に認知機能が低下した進行性MCI患者は、安定型MCI患者に比べてMRIベースの脳年齢が有意に高い結果でした。我々のMCI群のヒストグラムで示唆された高いSEと二峰性分布は、この可能性を支持しています。

 BAIはMoCAやMMSEと相関があり、MMSEと比較してMoCAでは相関が強くなることがわかりました。2018年の研究では、MRI由来の脳年齢がMMSEを含む従来のADスクリーニングツールと有意に相関していることが示されました。認知症に対するMMSEの診断性能は良好ですが、MMSEはMoCA(感度0.89)と比較してMCIの検出においてより感度が低く(感度0.62)、MoCAスコアとMCIの相関が強かったことから、MoCAとBAIの間で観察されたより強い相関に寄与している可能性があります。

 BAIの共変量の可能性について回帰分析を行ったところ、精神疾患や心血管疾患などの他の疾患と比較して、認知症がBAIに関連する最も強い寄与因子であることが示唆されました。認知症の有無にかかわらず、男性は女性(-0.14 [10.95]年)よりも平均BAIが高値でした(3.05 [11.20]年)。これは、男性が加齢に伴って脳の萎縮が進行していることを反映していると考えられます。これらの所見は、米国の人種・民族間では黒人が最もリスクが高く、アジア人が最もリスクが低いという先行の疫学研究の報告と一致しているように思われます。無呼吸・低呼吸指数と周期的四肢運動指数はともに認知能力の低下と関連しており、高い BAIとも関連していました。

 今回の結果から、認知症患者ではN2とN3の睡眠時に強いδ波が少ないことが示唆されました。認知症でない群では、認知症群と比較して、N2とN3の睡眠中のδとθの特徴が大きい傾向でした。これらの所見は、深い徐波睡眠の特徴が認知機能の維持と記憶の定着に関連していることを示唆する文献と一致しています。示唆されたメカニズムは、ノンレム睡眠中のδ波が脳脊髄液の流動と結びついて、アミロイド沈着物やプラークのクリアランスを促進している可能性があります。

 認知症群では、非認知症群に比べてW期とN1期のθとδの特徴が高い結果でした。Penttilaらは軽度のADではθ波が有意に増加し、重度のADではδ波が顕著に増加することを発見し、Chiaramontiらも同様の結果を報告しています。認知症とα波の負の相関を考えると、α波の低下は海馬の萎縮を示している可能性があります 。認知症患者におけるθ/α比の上昇は、2009年の研究32で、AD患者ではα/徐波比が低いことが示されています。θ/α比の増加は、いくつかの安静時脳波の所見とも一致しています。例えば、θ/α比の増加は20名の高齢者の認知スコアの低下と相関しています。α波のピーク周波数は若年者では約10Hzであり、高齢者では徐々に減少して8~7Hzとなっています。

結論

 この横断的研究では、睡眠脳波をベースとしたBAIが、認知症につながるプロセスを含む健康な脳の老化からの逸脱に関連するバイオマーカーとしての可能性を示しました。睡眠脳波は、家庭を含む睡眠実験室以外の環境でも、ヘッドバンドや乾式脳波電極などのウェアラブル技術を用いて、ますますアクセスが可能になっています。そのため、複数回の夜間の脳波を取得することが可能となっています。個人レベルでの臨床的有用性は、ウェアラブル技術の使用および複数の夜のデータの複数の使用を含む、さらなる開発および試験を必要とします。