脳血流の自動調節能と虚血性脳卒中による影響まとめ

脳血流の自動調節能

 脳血流の自動調節能とは、灌流圧が一定範囲内で変化しても脳血流が比較的一定に保たれる現象です。自動調節による脳血流の維持は、平均動脈圧60~150mmHgの範囲内で行われます。しかし、虚血性脳卒中では自動調節能が障害され、平均動脈圧低下とともに脳血流も低下します。今回、脳血流の自動調節能と虚血性脳卒中による障害を解説します。

要旨

  • 正常な状態では、脳血流の速度は、主に脳血管抵抗の大きさによって決まる。血管が拡張すると脳内の血液量が増えて脳血流量が増加するのに対し、血管が収縮すると逆の効果になる。また、脳血流は脳灌流圧の変動によっても決定される。
  • 脳は短時間の虚血にも非常に敏感である。複数のメカニズムが脳虚血に起因する組織損傷に関与している。脳虚血による組織損傷には複数のメカニズムが関与している。
  • 脳虚血は、アデノシン三リン酸(ATP)の枯渇、ナトリウム、カリウム、カルシウムのイオン濃度の変化、乳酸の増加、アシドーシス、酸素フリーラジカルの蓄積、水の細胞内蓄積、タンパク質分解プロセスの活性化を含む、最終的に細胞死につながるイベントのカスケードを開始する。
  • 脳虚血や脳卒中後の細胞死は、壊死またはアポトーシスのいずれかによって発生する可能性がある。梗塞中心部のATPの低レベルは、アポトーシスをサポートするために不十分であり、細胞死は壊死によって発生する。虚血性ペンブラでは、ATPのレベルは、アポトーシスによる細胞死が発生する可能性が十分に高い。虚血の持続時間が増加すると、ATPレベルは最終的に枯渇し、壊死を受ける細胞の割合が増加する。

脳血流の自動調節能

 正常な状態では、脳血流の速度は主に脳血管内の抵抗量によって決定され、血管の直径に直接関係している。血管が拡張すると脳内の血液量が増加して脳血流量が増加するのに対し、血管が収縮すると減少する。脳血流は脳灌流圧の変動によっても決定される。

 脳血流の自動調節能とは、灌流圧が適度に変化しても脳血流が比較的一定に保たれる現象である。自動調節が起こるメカニズムはよく理解されておらず、複数の経路が関与している可能性がある。脳血管内の平滑筋が、灌流圧が上昇すると収縮し、灌流圧が低下すると緩和し、灌流圧の変化に直接反応できることを示唆している。脳血流の低下は、血管活性物質の放出を介して血管の拡張を引き起こす可能性もあるが、その原因となる分子は同定されていない。また、血管内皮からの一酸化窒素(NO)の放出も自動調節に関与していると考えられている。

 自動調節による脳血流の維持は、典型的には平均動脈圧60~150mmHgの範囲内で行われる。しかし、その上限値と下限値は個人差がある。この範囲外では、脳は灌流圧の変化を代償することができず、対応する圧力の変化に伴って脳血流量が受動的に増減し、低血圧では虚血、高血圧では浮腫のリスクが生じる。

脳の自動調節能

脳卒中における脳の自己調節

 脳の自己調節は、虚血性脳卒中で障害される。脳灌流圧が低下すると、脳血管が拡張して脳血流が増加する。脳が補う能力を超えて灌流圧が低下すると、脳血流が低下する。最初は、脳への酸素供給量を維持するために、酸素摂取率が増加する。脳血流が低下し続けると、他のメカニズムが働くようになる。

 タンパク合成の阻害は、毎分50mL/100g以下の流量で起こる。毎分35mL/100gでは、タンパク質合成が完全に停止し、グルコース利用が一過性に増加する。25 mL/100 g/分では、嫌気性解糖の開始とともにグルコース利用率が急激に低下し、乳酸の蓄積による組織のアシドーシスが生じる。神経細胞の電気的障害は毎分16~18mL/100gで起こり、膜イオンの恒常性障害は毎分10~12mL/100gで起こる。このレベルが一般的に梗塞発症の閾値となる。

脳虚血による変化

 高血圧患者では、自動調節能はより高い動脈圧で起こるように適応している。血圧を正常レベルまで下げると、実際には脳卒中で起こる自己調節の異常を悪化させ、脳血流のさらなる低下につながる可能性がある。

脳卒中に伴う血流低下の結果

 ヒトの脳は非常に敏感で、短時間の虚血に対しても影響を受けやすい。脳は体の代謝の大部分を担っており、総体重のわずか2%であるにもかかわらず、心拍出量の約20%を受け取っている。脳にはそれ自身のエネルギー貯蔵庫がほとんどないか、あるいは全くないため、その運搬は血液に依存している。短時間の欠乏であっても、影響を受けた脳組織の死につながる可能性がある。脳卒中では、脳の一部または全体への血流が減少すると、ブドウ糖および酸素が不足する。

 ほとんどの脳卒中は、脳の一部のみに影響を及ぼす局所性虚血によって引き起こされ、典型的には単一の血管とその下流の血管枝が関与している。血管を直接取り囲む領域が最も影響を受ける。この領域内では、虚血の持続時間が十分に長ければ、組織の中心部にある細胞は不可逆的に損傷を受け、壊死によって死滅する。侵された血管から遠く離れた場所では、いくつかの細胞は、側副血管からの拡散によって少量の酸素とグルコースを受け取ることがある。これらの細胞は直ちに死滅することはなく、血流が再開すれば回復する。死に至る運命にある組織の中心部、または既に死んでいる組織は梗塞と呼ばれる。救済可能な組織の領域は、ペナンブラとして知られている。

虚血性細胞障害と細胞死のメカニズム

 脳虚血は、最終的に細胞死につながるイベントのカスケードを開始する。

  • アデノシン三リン酸(ATP)の枯渇
  • ナトリウム、カリウム、カルシウムイオンの濃度変化
  • 乳酸の増加
  • アシドーシス
  • 酸素フリーラジカルの蓄積
  • 水の細胞内蓄積
  • タンパク質分解プロセスの活性化

 虚血中に起こる電気生理学的障害の結果として、神経細胞のシナプスにおける興奮性アミノ酸・グルタミン酸の放出が増加する。これにより、グルタミン酸受容体が活性化され、カリウムイオンが細胞外に流出し、ナトリウムイオンとカルシウムイオンが細胞内に流入するイオンチャネルが開かれ、多くの生理学的効果が得られる。虚血性障害に関与する主要なグルタミン酸受容体サブタイプは、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体である。さらに、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸(AMPA)およびメタボトロピックグルタミン酸受容体も役割を果たすと考えられている。これらの受容体の活性化は、細胞膜の脱分極とカルシウム流入の増加につながる。

 数多くの細胞シグナル伝達経路がカルシウム濃度に反応し、グルタミン酸受容体の刺激によるカルシウムの流入がそれらの活性化につながる。これらの伝達経路には、有益な効果と有害な効果の両方がある。ナトリウムイオンの流入は、細胞内への水分の流入によってバランスが取られ、浮腫を引き起こす。ナトリウムの流入はまた、アストロサイトのグルタミン酸トランスポーターによるグルタミン酸取り込みの正常なプロセスの逆転を引き起こし、結果としてグルタミン酸放出の増加をもたらす。その放出の増加と取り込みの減少の結果、グルタミン酸は過剰なレベルまで蓄積され、継続的な刺激を引き起こす。この状態はしばしば興奮毒性と呼ばれる。

 NMDA受容体活性化のもう一つの効果は、一酸化窒素の産生である。一酸化窒素合成酵素(NOS)の活性および脳内に存在する一酸化窒素の総量は、低酸素への曝露に続いて増加する。

 一酸化窒素は体内の重要なシグナル伝達分子であり、正常な生理学的レベルでは有益である。例として、内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)は、血管拡張を引き起こし、血流を増加させる低濃度の一酸化窒素の産生を導く。しかし、神経細胞性一酸化窒素合成酵素(nNOS)および誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)は、脳損傷を引き起こす可能性のある大量の一酸化窒素の産生をもたらす。一酸化窒素はフリーラジカルであり、細胞の構成因子と直接反応して損傷を与える。一酸化窒素はまた、別のフリーラジカルであるスーパーオキシドと反応して、反応性の高いペルオキシナイトライト(ONOO-)を生成することができる。ペルオキシナイトライトはDNAの一本鎖切断を引き起こす。この結果、DNA修復酵素が活性化され、他のプロセスに必要な重要なエネルギーが消費される。DNA損傷はまた、アポトーシスのプロセスを活性化し、細胞死を引き起こす可能性がある。

 酸化的代謝の正常な副産物である活性酸素種の産生もまた、虚血時に増加する。一酸化窒素と同様に、活性酸素は細胞成分と反応して損傷を与える。細胞の形質膜への損傷は、イオン流動を制御することができなくなり、ミトコンドリアの障害を引き起こす可能性がある。活性酸素は、カルシウムの流入などと同様に、ミトコンドリア膜を透過させることもある。これは、代謝不全につながるだけでなく、アポトーシスやDNA損傷の開始因子の放出をもたらす。代謝不全は、細胞のATPレベルの枯渇につながる。ATPは、アポトーシスの最終段階での核凝縮とDNA分解に必要とされる。ATPの非存在下では、細胞死はむしろアポトーシスではなく、壊死によって発生する。

 壊死による細胞損傷と細胞死から生じる副産物の放出は、炎症経路のコンポーネントを活性化する。虚血時に炎症が果たす役割は様々であり、プラスとマイナスの両方の効果がある。一方では、炎症は虚血部位への血流を増加させ、その結果、細胞に不可欠なグルコースと酸素が供給される可能性がある。他方で、血流の増加はまた、より多くのカルシウムを虚血部に送り込み、その結果、組織の損傷を増大させる可能性がある。

 炎症はまた、活性化された白血球の損傷組織への移動をもたらす。これらの白血球は、損傷した組織や壊死した組織を除去することもあるが、サイトカインを放出して追加の炎症性細胞を引き寄せる。重度の炎症状態では、これらのサイトカインが蓄積して毒性レベルに達することがある。

壊死とアポトーシス

 脳虚血や脳卒中後の細胞死は、壊死やアポトーシスのいずれかによって起こる可能性がある。壊死の過程はよくわかっていない。初期の段階では、細胞のクロマチンは均一に凝縮され、小胞体は拡張し、リボソームは分散する。後の段階では、細胞とミトコンドリアの膨張に続いて、核膜、小胞体膜、血漿膜の破裂が起こり、細胞物質が周囲の環境に放出される。この物質の放出は、脳内の炎症過程を刺激する結果となる。

 アポトーシスは高度に制御されており、壊死よりも詳細に研究されている。壊死と同様に、アポトーシスの初期段階では、クロマチンが凝縮し始める。しかし、細胞質の内容物も凝縮し、ミトコンドリアなどの小器官はそのまま残る。後の段階では、核はバラバラの断片に分解され、細胞の全内容物は膜結合体に分割され、その後、マクロファージによって貪食される。

 アポトーシスが開始される経路としては、以下の3つが知られている。

  • ミトコンドリアの浸透
  • 細胞死受容体(Fas)経路
  • 小胞体ストレス

 最もよく知られている経路は、ミトコンドリアの透過と細胞質へのチトクロムcの放出である。いわゆる「細胞死受容体」と呼ばれる膜結合型のFasの活性化や、ストレス時の小胞体での誤ったタンパク質の蓄積もまた、アポトーシスを引き起こす可能性がある。これらの開始因子はすべて、細胞タンパク質を切断し、最終的には細胞死を引き起こすカスパーゼの活性化につながる。カスパーゼに依存しないアポトーシスのメカニズムも提案されている。

 動物モデルで見られるように、脳虚血後の細胞死のパターンは、脳組織に対する傷害の性質に依存する。心停止と蘇生、または一過性の重度の全身性低血圧の後に起こるような大脳虚血では、脳全体が虚血にさらされる。梗塞の形成は即時ではなく、12時間から数日の遅延の後に起こる。細胞死は、海馬のCA1およびCA4領域、線条体、皮質第2層および第5層など、虚血性障害に対して特に感受性の高い脳の領域に限定される。これらの領域の細胞死は主にアポトーシスによって起こる。

 局所脳虚血は、ヒトの脳卒中において、大脳半球性虚血よりも多いパターンである。局所性脳虚血の動物モデルでは、細胞形態の変化は侵襲後2~3時間で顕微鏡的に確認でき、梗塞は6~24時間の間に急速に進行する。細胞死は中心部の壊死によって起こり、アポトーシス細胞は周辺部に位置している。侵襲の種類に加えて、虚血の持続時間も細胞死の発生パターンに影響する。虚血性障害の期間が長ければ長いほど、脳組織へのダメージが大きくなり、その結果、壊死の割合が増加し、アポトーシスの割合が減少する。

 ヒトの脳卒中後の脳内アポトーシスに関する研究はこれまでほとんど行われていない。しかし、蓄積されたエビデンスでアポトーシスが関与していることを示唆している。

 脳梗塞患者27人の脳標本と実験的一過性前脳虚血を受けたラット脳の標本を比較した神経病理学的研究では、細胞死のパターンはヒトと動物の脳組織で類似しており、アポトーシスに典型的な形態学的および組織化学的所見が含まれていた。ヒトの脳卒中標本では、亜急性期にアポトーシスが認められたが、急性期や慢性期には認められなかった。

 致死的な虚血性脳卒中13例と非神経学的原因で死亡した3人の患者を比較した別の神経病理学的報告では、アポトーシスを示す組織化学的および形態学的変化が、患者と対照者の両方の脳全体の細胞に認められた。形態学的変化は、脳卒中患者の脳梗塞周囲領域と梗塞中心部でより進行していた。アポトーシス細胞は主に梗塞周囲領域に存在し、全細胞の最大26%を占めていた。虚血性障害と神経細胞壊死の増加は、アポトーシス細胞の割合の減少と関連していた。

 細胞が壊死やアポトーシスを受けるかどうかを決定する上での決定要因は、アポトソームの形成に必要なATPの形で利用可能なエネルギーのレベルであると思われる。アポトーシスは、アポトソームなしで進行することはできない。エネルギーレベルが制限されている場合、細胞死は、アポトーシスではなく、壊死によって発生する。細胞死のメカニズムにおけるATPの役割は、主に細胞培養モデルを使用して調査されている。培養ニューロンは、生存のための培地中の血清の存在に依存している。血清が除去されると、細胞は壊死によって死滅する。一方、グルコースを添加した無血清培地では、細胞はアポトーシスによって死ぬ。

 脳内ATPのレベルは、正常な細胞代謝に必要なグルコースと酸素の不足により、脳卒中の間に低下する。ブドウ糖代謝は、脳卒中の全般および局所虚血モデルの両方で約50%減少している。その結果、ATPレベルは、全般モデルで正常の10%または焦点性虚血モデルの梗塞のコア部分で25%に低下する可能性がある。

 脳内のATPレベルはまた、ミトコンドリアの損傷や障害、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)などのDNA修復酵素の活性、グルタミン酸興奮毒性に関連する神経細胞の脱分極によって減少する可能性がある。脳卒中では、梗塞のコア内のATPの低レベルは、アポトーシスをサポートするために不十分であり、細胞死は壊死によって発生する。ペナンブラでは、ATPレベルは、アポトーシスによる細胞死が発生する可能性がある。しかし、虚血の持続時間が増加すると、ATPレベルは最終的に枯渇し、アポトーシス細胞の数の減少と、壊死が増加する。

脳の構造的完全性の損失

 脳虚血や梗塞は、影響を受けた脳組織や血管の構造的完全性の損失につながる。組織破壊と神経血管障害のこのプロセスは、様々なプロテアーゼ、特に基底膜のコラーゲンとラミニンを分解するマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の放出によって部分的に媒介される。血管の完全性の喪失は、血液脳関門の破壊と脳浮腫の発症につながる。血管の完全性が壊滅的に損なわれると、脳実質への血液成分の滲出を生じることで、虚血性梗塞の出血性転換を引き起こすと推測されている。

脳浮腫

 脳卒中で合併する脳浮腫は、脳血流を減少させる頭蓋内圧の上昇、脳組織のあるコンパートメントから別のコンパートメントへの変位(ヘルニア)を引き起こす質量効果など、いくつかのメカニズムによって二次的損傷を引き起こす可能性があり、更に生命を脅かす可能性があるプロセスである。

 虚血性脳卒中の結果として、2種類の脳浮腫が発生する可能性がある。

  • 細胞障害性浮腫は、細胞膜を介したナトリウムイオンとカルシウムイオンのATP依存性輸送の障害によって引き起こされる。その結果、神経細胞、グリア、内皮細胞などの脳の細胞成分に水分が蓄積し、浮腫が生じる。
  • 血管性浮腫は、血液脳関門を構成する脳血管内皮細胞の透過性の亢進や破壊によって引き起こされる。これにより、タンパクや他の高分子が細胞外空間に入り込み、結果として細胞外液量が増加する。

 虚血性脳卒中の約10%は、頭蓋内圧の上昇および脳ヘルニアを生じるほど重篤な空間占拠性脳浮腫の存在により、悪性または広範囲病変に分類される。