聴覚障害と認知症は相互にリスクとなる

補聴器

 聴覚障害は認知症発症のリスクと言われています。聴覚障害を治療することで、認知症発症を抑えることが期待できますが、認知症自体が聴力障害を起こすこともあり、末梢性の難聴治療だけで解決する単純なものではないようです。本記事では、聴覚障害と認知症の機序をまとめた論文を紹介します。

Brain. 2020 Dec 22;awaa429. doi: 10.1093/brain/awaa429.

要旨

 聴覚障害と認知症との関連性は、早期診断・治療・予防のための大きなきっかけになることから、公衆衛生上の重要な課題として提示されている。しかし、この関連性の本質は明らかにされていない。神経変性疾患は聴覚中枢を標的としているため、聴覚機能に早期かつ深刻な障害を与えると予測されている。ここでは、神経変性に対する脆弱性をもたらす聴覚脳組織の構造的・機能的特徴、「末梢」と「中枢」の聴覚障害の相互作用、そして最近明らかになった神経変性性認知症(アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症)の聴覚的特徴を解説する。耳と脳という単純な二項対立を超えて、認知症における聴覚認知機能障害の役割と、脳と聴覚の末梢器官との重要な結合を再評価することを主張している。認知症の早期診断のための新しい聴覚的「認知ストレステスト」やバイオマーカーの開発、および保持された聴覚可塑性を利用した治療戦略のために、純粋な音の知覚を超えて、これらの疾患における実際の聴覚の臨床評価を求めている。

背景

 高齢者の聴覚障害は臨床上の大きな問題であり、認知機能低下の主要な関連因子であることから、認知症の診断・治療・予防に大きな可能性を提示している。しかし、難聴と認知症はどのように関連しているのか?原因の如何を問わず難聴は、社会的関与と生活の質を制限する傾向があり、認知機能障害の影響を増幅させ、認知症の診断を混乱させたり、遅らせたりする可能性がある。逆に、難聴の診断や補聴器のコンプライアンスは、認知障害によって妨げられる。しかし、この関連性にはもっと根本的な病態生理学的根拠があるかもしれない。聴覚は複雑な認知機能であり、他の認知機能と並んで認知症の原因となる病態生理学的プロセスに対して脆弱である。

 聴覚障害と認知症の関連性についての最近の研究では、主に聴覚的な純音検出、つまり静かな音を検出する能力に焦点が当てられている。しかし、ほとんどの自然な聴覚環境は、時間の経過とともに変化する音の混合物で構成されており、音を聴くこと(音の知覚と理解)は、非常に活発な認知プロセスである。例えば、混雑した部屋の中で会話を追うという日常的なシナリオを考えてみる。聴覚脳幹で多くの「事前認知」処理が行われた後、入力された聴覚信号は、「聴覚の情景分析」によって、背景の雑音から切り離された声や話し声の特徴に対応する分離され安定した知覚や「聴覚的対象物」に分解されなければならない。このような聴覚的対象物は、認識を達成し、最終的に適切な行動反応を得るために、記憶された表象や期待値と照合されなければならない。これらのプロセスは総称して「聴覚認知」を構成し、聴覚中枢という大脳皮質と連結処理ネットワークの神経算出に依存している。

 神経変性疾患が聴覚中枢を標的とし、末梢性難聴と不釣り合いな「中枢性」聴力障害を生じるという証拠は、過去に示されている。最近になって、これらの疾患では多様な「中枢性」聴覚障害が報告されており、その範囲は「難聴」(音の検出障害)にとどまらず、音の知覚、理解、行動反応の変化にまで及び、日常生活における聴覚機能に広範囲な影響を及ぼすようになっている。しかし、聴覚障害と認知機能の低下を結びつける聴覚中枢の役割については、これまでほとんど見落とされてきた。

「末梢」と「中枢」の聴覚におけるプロセスと相互作用

図1「末梢」と「中枢」の聴覚におけるプロセスと相互作用。

 楕円は、末梢性聴覚(青:解剖学的には、入ってくる音を受け取る末梢性聴覚装置、蝸牛、聴神経)、認知前聴覚処理(緑:主に聴覚脳幹)、聴覚認知(黄:聴覚野と大脳への接続)、一般的な認知機能(赤)の広い領域を示している。楕円の中には、聴覚情報の分析におけるいくつかの重要な段階が示されている:「末梢」と「中枢」の聴覚過程は、機能的にも解剖学的にも連続しており、連続した処理段階間では相互に接続している(黒矢印)。この構成は、主に聴覚認知(および一般認知)の処理段階を標的とした病態(神経変性性認知症など)が、他の処理段階にもカスケード効果を及ぼす可能性があることを示唆している。非線形信号の符号化や可塑性など、聴覚の処理段階にまたがる特定の付加的な機能特性は、神経変性疾患の影響を特に受けやすいと考えられる。ここでの赤矢印と青矢印は、何らかの原因で聴覚機能障害が認知機能の低下を促進する一般的なメカニズムを示しており、逆もまた然りである。これらのメカニズムは相互に強化される可能性が高く、さらに聴覚脳機能障害のより特異的な影響を複合的にもたらす可能性があり、病態生理学的な「悪循環」が確立される可能性がある。

健常者と神経変性疾患における聴覚中枢

図2:健常者と神経変性疾患における聴覚中枢

 A)聴力を支える主要な解剖学的領域を球体で重ね合わせた脳の左側面図。これらの領域は解剖学的にも機能的にも大規模で分散したネットワークにつながっている。緑は灰色の輪郭で囲まれた脳幹経路での聴覚前認知処理、黄色は聴覚皮質での聴覚認知処理、赤は接続された大脳領域での一般的な認知処理)。脳領域は以下のように指定されている。ATL =前内側側頭葉(扁桃体と海馬を包含する)、CN =蝸牛核(腹側と背側)、HG =ヘッシェル回(内側部分は一次聴覚野を含む)、IC =下側頭頂葉、IFG =下前頭前野(密接に島皮質に関連、大脳深部)、IPL =下側頭頂葉。ITC =下側頭頂皮質; MGB =内側 膝状体; MTG =中側頭回; OFC =眼窩前頭前野皮質; PFC =前頭前野皮質; SO =上オリーブ核; STG =上側頭回; TPJ =側頭頂-頭頂接合部皮質。また、灰色で塗りつぶされた輪郭は各大脳半球の内側表面から投影された帯状回である:これはまた、聴覚に関連する統合的および調節認知プロセスに重要な役割を果たしているリンクされた深い内側前頭前野と頭頂皮質を意味する。(B)代表的な神経変性性蛋白質障害でも主に標的とされている、聴覚に関与する脳ネットワークの主要な構成要素。これらの脳変性のパターンは、特定の聴覚機能の差異的な関与を予測しており、そのため、これらの疾患の特徴的な聴覚機能プロファイルまたは「聴覚表現型」を予測している。ここに示した神経解剖学的パターンは、各疾患における最も重度の脳萎縮の分布に対応しているが、機能障害は萎縮に先行しており、聴覚症状の病因には他の脳領域が関与している可能性がある。AD=典型的なアルツハイマー病、nfvPPA=非流暢性原発性進行性失語症、svPPA=意味性原発性進行性失語症。

 今回、聴覚中枢が認知症における聴覚障害の発生と発現に不可欠であることを論じている。神経変性疾患の対象となる聴覚脳組織の構造的・機能的特徴、いわゆる「末梢」と「中枢」の聴覚メカニズムの間の広範な相互作用が知られていること、そして認知機能障害が認知症症候群の初期段階で顕著かつ特異的な症状として現れていることを示すデータが蓄積されていることである。本研究では、新しい聴覚認知検査、バイオマーカー、治療法の開発に向けた将来の研究のための指針を提案する。

聴覚中枢

 聴覚系は、複雑で動的な音響環境に適応した行動反応を可能にするように進化してきた。しかし、その構造的および機能的特性は、神経変性疾患に対する特異的な脆弱性をもたらす。

 解剖学的には、聴覚処理の階層、特に音情報を処理する大規模な大脳ネットワークは高度に分散している。神経変性性認知症における病原性タンパク質の拡散は、聴覚の末梢器官ではなく、これらのネットワークを標的としている。病理組織学的なデータはまだ限られているが、神経変性疾患は一次感覚野よりも聴覚連合皮質や皮質間投射が優先的に関与している可能性があることから、聴覚の解析に最も重要な統合的なメカニズムを突いていると考えられる。

 正確な聴覚信号伝達(例えば、空間聴覚や音声知覚の場合)は、周波数ベースの情報(スペクトル)と時間ベースの情報(時間)の正確な統合に依存している。聴覚信号は処理階層を通過する際に非線形に変換され、周辺部で符号化された入力信号の直接のレプリカではなくなる。音は本来時間的な性質を持っているため、聴覚情報のこの変換は時間領域で特に顕著で、不変な聴覚物体特徴の抽出と多感覚結合をサポートする。結果として得られる知覚は、通常、感覚信号のノイズの変動に対しても強いが、その非線形性は、神経変性疾患による神経回路機能の小さな障害でさえも、不釣り合いに大きな知覚と行動の結果をもたらす可能性があることを意味している。

 複雑で動的な聴覚環境での適応機能には、機能可塑性と相互性という2つの聴覚システムの動作に関連した指針が必要である。相互性は、聴覚の変化の検出や行動的に関連する音源のトップダウン・トラッキングをサポートする再帰的な求心性フィードバックによって媒介され、劣化した発話などの曖昧で変化する聴覚入力の予測的な解読や「埋め込み」をサポートする。可塑性(例えば、劣化した発話の知覚学習)は、聴覚経験に対する動的な神経適応を可能にする。

 これらの機能原理は聴覚系全体に見られるものであり、特に困難な聴取条件下では、シナプス神経化学的(特にコリン作動性)変化に非常に敏感である。したがって、彼らは潜在的にシナプスおよび神経伝達物質経路の完全性を混乱させる神経変性疾患の影響を非常に受けやすい。さらに、非線形刺激コーディング、求心性経路の広範な求心性調節、広汎な可塑性(聴覚に特有のものではないが)という特徴は、聴覚系では他の感覚系、特に視覚系よりもはるかに顕著である。聴覚脳幹経路の機能的適応が損なわれると、軽度の認知障害を持つ患者の知覚に影響を及ぼすことから、聴覚可塑性の指標は神経変性疾患の感度の高いダイナミックなマーカーである可能性が示唆される。

「末梢」と「中枢」の聴力

 聴覚処理段階の解剖学的および機能的な相互作用から、「末梢」と「中枢」の聴力を区別することは、誤った二分法である可能性が高いことが示唆されている。標準純音聴力検査(PTA)は、標準的な臨床聴力評価の中心であり、一般的には「末梢」(蝸牛と聴神経)聴力の指標として解釈されている。しかし、PTAの閾値は、蝸牛に直接関与しない注意、実行機能、脳幹の病理に影響され、蝸牛の感度にトップダウン的な影響を及ぼすことが知られている。さらに、PTAは騒音の中での音声の聞き取り能力を完全に予測するものではない(高齢者の自覚する主な聴力障害)。逆に、脳幹レベルでの高信号のコーディングに依存する「中枢性」聴覚機能(発話の明瞭度など)は蝸牛の放出性シナプス機能の適応によって調整され、聴覚失認は末梢性難聴によって修飾される。大脳皮質および皮質下層の経路に関与する神経変性疾患は、末梢感覚器官に起因する聴覚機能に大きな影響を与える可能性がある。実際に、最近、原発性進行性失語症(nfvPPA)の非流暢性型でPTA閾値の上昇が報告された。一方、神経変性疾患による皮質下聴覚の解剖学的関与は、必ずしも知覚欠損をもたらすものではない。

 さらに、神経変性疾患の多くは加齢に伴う脳を対象としており、加齢自体が蝸牛から大脳皮質までの聴覚処理に多段階に影響を及ぼす。これらの影響(特に、内毛細胞と聴神経線維間のシナプスの変性)の中には標準的なPTAでは検出できないか、または「隠れて」いるため、過小評価されている可能性がある。他の影響(無関係な感覚情報の注意抑制など)は、困難な聴取条件や、音声の細かい時間情報を追跡するような特定のタスクでのみ現れる可能性がある。認知的努力の増加とタスクに関連した能力(聴覚皮質や実行制御系)の関与は、聴覚信号処理に対する加齢の影響をある程度補うことができるが、神経変性疾患によって補うメカニズムが損なわれると、この「二重ヒット」によって難聴が機能的に重要になる可能性がある。このような代償機構の低下は、不利な聴力条件下では比較的起こりやすい。この文脈では、聴覚脳機能に対する神経変性の影響は、初期の、より一般的な認知機能低下の「バイオマーカー」として作用する可能性がある。

認知症には多様な聴覚表現型がある

 定型的認知症症候群の原因となる神経変性疾患は、病原性タンパク質の拡散パターンによって決定される大規模な皮質-皮質下層ネットワークへの関与の特定のプロファイルを持っている。これらの病態は、顕著な聴覚認知障害を含む、多様な臨床表現型を有している。

アルツハイマー病

 アルツハイマー病では、音の知覚や一般的な認知能力の低下に起因するものではなく、聴覚場面処理の中核的障害が生じる。聴覚場面処理障害は、アルツハイマー病の発症リスクのある人や、典型的な健忘性と後大脳皮質(視空間)症候群の両方において、より一般的な認知機能の低下に先行している可能性があり、そのような障害がアルツハイマー病の病態の機能的マーカーであることを示唆している。この解釈は、聴覚情景分析の障害とアルツハイマー病の病態に不可欠な「デフォルトモード」ネットワークの機能障害や萎縮を関連づける神経解剖学的知見を裏付けるものである。

 より一般的には、アルツハイマー病の聴覚表現型の特徴は、音源やパターンを別個の聴覚的対象としてエンコードする際の統一性の欠如を意味していると考えられる。このような欠損は、最終的にはアルツハイマー病における環境音の無知覚や、聴覚ワーキングメモリの異常によって増幅された音韻論的処理障害(最も顕著なのはlogopenic型)の基礎にあるのかもしれない。

レビー小体型認知症

 聴覚機能障害はレビー小体型疾患(LBD)スペクトラム(パーキンソン病やレビー小体型認知症)で多く、疾患の発症、進展、重症度のマーカーとなる可能性がある。幻聴から情景分析、音調・リズム処理の障害に至るまで、多様な聴覚症状が報告されている。電気生理学的には、聴覚性驚愕、逸脱検知、馴化、感覚フィルタリングの障害、および蝸牛の情報伝達経路の機能障害が認められる。聴覚階層の複数のレベルでのシナプス伝達のダイナミックな障害は、トップダウンの異常な神経調節(主にドーパミン作動性)によるものと考えられる。

前頭側頭型認知症

 nfvPPAの中核的な特徴として、リズム、音程、音高、音色の知覚障害や音の検出障害など、聴覚の知覚障害が認められる。重要なメカニズムは、入力された感覚トラフィックに関する期待を支配するシルビウス周囲領域と前頭前野領域における聴覚パターン分析の障害である可能性が高い。

 対照的に、意味性PPAは、典型的には、初歩的な聴覚パターン知覚が低下し、環境音、声、感情的聴覚信号の意味分析の劣化を導く。このプロファイルは、前内側側頭葉とその接続部(前頭葉眼窩皮質および聴覚視床を含む)の選択的な変性および機能的再編成を反映している。

 前頭側頭型認知症の行動障害型では、声や環境音、音楽に対する不適切な感情反応がしばしば顕著である。これらは、複雑な聴覚環境における評価や規則性の解読の障害によって引き起こされ、報酬や規則処理を媒介する神経回路の機能不全と関連している可能性が高い。

聴覚障害:認知症の原因か、カナリア(警告)か、それとも副次的なものか?

 聴覚障害と認知症の間の複雑な病態生理学的関係は、まだ完全には解明されていない。末梢性難聴や皮質下の聴覚伝導の障害による感覚低下は、聴覚認知と注意力、実行処理、知覚学習などの一般的な認知機能の両方に影響を及ぼす可能性があり、「悪循環」を引き起こしている。したがって、難聴は、症候性認知機能と一般的認知機能の両方の特徴を生み出す可能性がある。これらのバランスは、特定の神経変性過程だけでなく、刺激やタスクの要求にも依存すると考えられる。新たな疫学的証拠は、聴覚障害が神経変性を促進する可能性を示唆しており、おそらく脆弱な神経回路における異常な聴覚活動と原因となる蛋白病との相互作用を介していると考えられる。実際、聴覚障害は神経変性疾患の進行を促進する原因となり、認知障害を早期に警告する「カナリア」となり、あるいは認知症の進行に伴うものとなる可能性がある。

聴覚障害と認知症の病態生理学的統合

図3:聴覚障害と認知症の病態生理学的統合

 この図は、疫学的・病態生理学的証拠に基づき、末梢性難聴(青)、聴覚認知(黄)、一般認知機能(赤)の変化、基礎となる神経変性(黒)の発症との間に提案されている関係を図式化したものである。聴力低下は、認知機能低下の潜在的な危険因子(Risk)、認知症初期の近接マーカー(Proximity)、確立された認知症症候群の特徴(Phenotype)と考えられ、これらの影響のメカニズムは異なるが、相互に依存している可能性が高い。アルツハイマー病は、難聴に伴う認知症発症リスクを評価する疫学研究の主な焦点となっているが、脳血管障害や他の病態との区別は問題であるが、中年期の難聴は認知症の全症例の約10%を占めており、神経変性の進展に直接的な増強効果(矢印)があると提案されている。この連鎖のメカニズムは明らかではないが、動物モデルは、酸化ストレスや遺伝子発現の変化、または異常な回路活性とタンパク質の拡散との間の複雑な相互作用などの細胞効果を介して起こりうることを示唆している。

 しかし、直接的な因果関係は確立されていない。例えば、認知的に健康な高齢者の大規模コホートでは、末梢聴力は脳アミロイド蓄積とは関連しておらず、聴覚の変化を伴う認知症の大多数の症例ではそのような影響はまだ説明できない。ここでは、「中枢」の聴力や聴覚認知の変化が、日常の困難な音響環境での聴力による計算負荷のために、認知症の初期兆候である可能性を示唆している。この考えを支持するために、主に中枢性聴覚障害(例えば、二分聴取を含む)は、横断的研究において、アルツハイマー病の病理と一致するCSFタウレベルと地域的萎縮プロファイルを予測することが示されている。またアルツハイマー病に適合する臨床症候群の縦断的な発達が示されている一方で、大規模な遺伝学的および神経病理学的調査では、聴覚の変化(特に、音声内雑音知覚)が神経変性の前臨床マーカーである可能性が示唆されている。筆者らは、末梢および中枢の聴力障害とより一般的な認知機能の障害が「悪循環」を伴って強く相互作用している可能性が高いことを強調している。

結論

 神経解剖学的、生理学的、臨床的な証拠から、認知症と聴力障害の関連性については、聴覚中枢が重要な役割を果たしていることが示唆されている。中枢性聴覚処理機構(特に聴覚認知機能障害)の変性は、自然な(雑音の多い)聴取条件下では、末梢性難聴を増幅させ、代償能力を低下させる傾向がある。これは、求心性と末梢性の聴覚処理経路が相互に作用していることを反映しており、神経変性疾患に非常に脆弱であることを示している。さらに、神経変性疾患は、聴覚に関連する認知機能に一般的な影響を与えるだけでなく、聴覚認知の表現型にも特徴があり、これらの疾患の大規模な神経ネットワークの特徴と一致している。筆者らが提案する統合は、神経生物学的、診断的、治療的な意味合いを持ち、今後の研究で取り組むべきものである。

 神経生物学的には、中枢性聴覚機能障害は神経変性性認知症の基本的な初期症状である可能性が高い。これは、病原性タンパク質の拡散による感受性の高い聴覚処理ネットワークへの直接的な関与と、高度に相互に関連した構造への遠隔的な影響の両方によるものである。このことは、機能的MRIや脳磁図などの生理学的根拠に基づいた神経画像法を用いて実証する必要があり、代償効果や治療効果の神経機構を明らかにするのに役立つかもしれない。バイオマーカーを用いた詳細な縦断的な疾患表現型の解析と、最終的には病理組織学的な裏付け(健常な聴力老化と併存疾患を考慮した)が必要である。

 診断的には、聴覚障害は初期の認知機能低下や認知症の近接マーカーとなる可能性があり、聴覚信号処理が傷害された神経回路に大きな計算量を要求することを反映している。リスクのある集団を対象とした縦断的研究で実証されれば、神経変性の初期段階を検出し、疾患の進行、残存可塑性、治療反応を示すダイナミックで生理的なバイオマーカーを同定するための新しい聴覚的「認知ストレステスト」が可能になると期待される。このようなマーカーは、プライマリケアの設定から集団ベースのスクリーニングや認知症予防試験へのリクルートをターゲットにするための代表となる可能性があり、高度で大規模な「デジタルバイオマーカー」へと発展する可能性がある。例えば、ヘッドフォンを用いた空間聴覚、音声知覚の低下、二分聴取などのテストをオンラインで実施することができる。さらに、末梢および中枢性聴覚障害の相対的寄与を定量化するための新しい検査のツールキットを開発すれば、個々の患者における聴覚表現型の正確な特徴付けが可能となり、特定の神経変性疾患の診断が容易になる。中枢性聴覚障害は、末梢性難聴の程度によって予測されるよりも深刻なものである可能性が高いため、現実世界での影響を把握することが重要である。

 末梢音の増幅のみに焦点を当てた治療法では、認知症の聴力改善には限界があると考えられる。末梢性難聴の可逆性の可能性のある要素に対処し、補聴器のコンプライアンスを確保することは、実用的かつ病態生理学的にも明らかな動機がある。しかし、最終的には、日常生活の複雑な聴力環境における聴力障害を最小限に抑えること、つまり患者を治療することが、オージオグラムや神経心理学的検査のスコアではなく、管理の目標となるべきである。スマート補聴器、聴覚に基づく行動療法、聴覚認知リハビリテーションなどの中枢性聴覚メカニズムへの個別化された介入は、機能障害の詳細な評価に裏付けられた教育や環境の改善と組み合わせるべきである。聴覚の可塑性を利用するためのコリン作動性およびドーパミン作動性機能の薬理学的調節は、アルツハイマー病およびLBDにおいて早期に有望であることが示されている。このようなアプローチは、生理学的な情報に基づいた統合的な管理の新時代の到来を告げる可能性がある。