嗜銀顆粒性認知症の最新の知見まとめ

ニューロン

 嗜銀顆粒性認知症(AGD)は、臨床的にあまり知られていませんが、潜在的に頻度の高い認知症疾患と言われています。有病率は100歳代の高齢者で31.3%にみられます。AGDの典型症状は、緩徐に進行する軽度認知障害で、精神症状を伴うこともあります。診断は病理学的評価で、argyrophilic grains(嗜銀顆粒)、oligodendrocytic coiled body(コイル小体)、およびneuronal pretangle(プレタングル)を認めることです。アルツハイマー病の病理学的特徴を有していることが多いですが、他の神経変性疾患との関連性も指摘されています。本記事では以下の総説を参考に嗜銀顆粒性認知症の臨床的特徴、検査、病理所見についてまとめました。

Dement Neuropsychol. Jan-Mar 2015;9(1):2-8. doi: 10.1590/S198057642015DN91000002.

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嗜銀顆粒性認知症のまとめ

  • 特徴:1987年にBraakらによって初めて報告された進行性遅発性神経変性疾患。4リピートタウオパチーに分類される。神経突起に小さな紡錘形またはコンマ形の銀染色陽性の病変(嗜銀顆粒)を特徴とする。
  • 発症年齢:認知症の平均よりも高齢で発症する(65歳:9.3%、100歳代:31.3%)。ただし病理診断では50-60歳でも認められる。
  • 症状:初発症状は軽度認知障害(MCI)が認められ、進行は非常に緩徐である。感情や性格の変化がみられることがあり、無気力・被害妄想などの精神症状が出現することもある。臨床的に行動障害型前頭側頭型認知症(bvFTD)と診断された症例でAGDの病理所見を認めた報告もある。
  • 画像所見:頭部MRIで内側側頭葉の萎縮、特に前方部の萎縮が優位である。迂回回の変性が認知症の発症と関連していることが明らかになった。
  • 神経病理学的特徴:(1) argyrophilic grains(AGs:嗜銀顆粒) (2)oligodendrocytic coiled body(コイル小体) (3)neuronal pretangle(プレタングル)を認める。AGsは大脳皮質の第II層と第III層に多く認め、海馬CA1・海馬台・嗅内皮質および嗅周囲皮質、隣接する側頭皮質に分布している。コイル小体は大脳辺縁皮質下の白質に限局。プレタングルはAGsと同様の分布をするが海馬CA2に認めるのが特徴的。
  • 診断・治療:現在、AGDに特異的なバイオマーカーや治療法はない。病理学的診断のみになる。

背景

 嗜銀顆粒性認知症(AGD)は、発症率が加齢とともに著しく増加し、その有病率は65歳で9.3%、100歳代では31.3%と推定されています。AGDは高齢者に多く見られますが、高齢者だけに見られるわけではありません。石原らは、神経病理学的にAGDと診断された54歳の男性が49歳で前頭側頭型認知症を呈したことを報告しています。齋藤らは、1,405件の剖検から56歳の男性にAGDを検出しました。 ブラジル高齢化脳研究グループのブレインバンクの標本では、50~60歳の6.7%にAGDの所見を認めていました。

 AGDは、1987年にBraakらによって初めて報告された進行性の遅発性神経変性疾患であり、神経突起に小さな紡錘形またはコンマ形の銀染色陽性の病変を特徴とするもので、嗜銀顆粒(AG)と呼ばれています 。AGDはADの病態と重複して見られることが多く、認知症におけるAGDの関連性を調べることは困難でした。ほとんどの症例では特徴的な臨床症状を示さないため、AGDは臨床的にはほとんど知られていません。

臨床症状

 臨床病理学的研究では、AGDに関連した特徴的な臨床的または画像的表現型は示されておらず、現在のところ、診断は死後の病理解剖によってのみ可能です。

 非常にゆっくりと進行する軽度認知障害MCI)は、最も一般的なAGDの症状です。斎藤らは、MCIの病理学的変化を調査した基礎研究で老人病院の連続剖検症例545例を調べました。彼らはMCI症例の57%(AD19%、AGD18%)に神経変性病理を認めました。著者らはその後、この研究を認知症症例にも拡大し、ADが45%、AGDが18%であったことを明らかにしました。その結果、MCI群でAGDのようなAβ非依存性タオパチーの頻度が高いことは、良性の疾患が含まれていることと関連していると考えられます。

 いくつかの研究では、AGDと精神神経症状との関連性が指摘されています。疾患の初期および軽度の段階で、大脳辺縁系が障害されていることを反映して感情や性格の変化がAGDの臨床的特徴として認められています。斎藤らは、最初は側頭扁桃体接合部にAGsが存在し、AGDの進行とともに前後方向に段階的に伝播するパターンをたどっていると報告しています。パーキンソン病患者とAGDを比較した研究や、遅発性統合失調症や妄想性障害の患者でAGDの有病率が高いことを報告した研究は、AGDと精神症状との関連性を裏付けるものです。

 臨床的に前頭側頭型認知症と診断された患者で、AGDが基礎疾患であることを示唆する報告がいくつかあります。このような症例では、大脳辺縁系に限局した病変であることが多いのに対し、AGDの病変は脳内に広範囲に広がっています。土屋らは、89歳女性の前頭側頭型認知症(以前はPick病として知られていた)で健忘症、徘徊、礼節を保てない態度、頑固、自己中心的な行動を特徴とする人格変化を発症する症例を報告しています。Maurageらは、行動障害型前頭側頭型認知症(bvFTD)の改訂基準を満たした2例を報告しています:76歳女性の認知障害、強迫観念、無気力、炭水化物切望、および79歳女性の認知障害、無気力、記憶障害、語漏、炭水化物欲求の症例です。最後に、石原らは、54歳の男性で、bvFTDの特徴である人格変化、異常なステレオタイプ行動、脱抑制、環境依存行動を呈した症例を報告しています。これらの症例はいずれも軽度のアルツハイマー型認知症の病態が重複していました。

 AGDは認知障害を伴わない患者にも認められます。Knopmanらは、認知機能正常者の31%にAGDが認められることを報告しました。AGDにおける認知機能障害の解剖学的基質は明らかではなく、嗅内皮質、海馬、側頭連合皮質、扁桃体が関与しているとの研究もあります。Tolnayらは、ADD患者19人と非ADD患者16人を対象に大脳辺縁系を調べ、海馬CA1尾部が非ADD患者に比べて有意に影響を受けていることを明らかにしました。逆に、CA1頭部は、認知症でも非認知症でも類似しており、初期病変は海馬形成の前方部から始まる可能性が示唆された。最近、迂回回の変性が認知症の発症と関連していることが明らかになりました。

生化学的特徴

 タウは、微小管関連タンパク質遺伝子(MAPT)によってコードされる主要な神経細胞微小管関連タンパク質(MAP)です。タウ遺伝子は染色体17q21に位置しています。成人では、タウはエクソン2、3および10の選択的mRNAスプライシングに起因する6つの異なるアイソフォームを備えています。これらのアイソフォームは、分子のN末端部分に29-または58-アミノ酸インサートの有無、またはMAPTのエクソン10によってコードされるC末端部分に31-アミノ酸リピートが含まれているか否かによって異なります。エクソン10の存在により、4つの微小管結合ドメイン(4R)を有するアイソフォームが生成され、エクソン10がない場合には3つの微小管結合ドメイン(3R)を有するアイソフォームが生成されます。AGDは進行性核上性麻痺(PSP)や皮質基底変性(CBD)と同様に4R-タウの沈着を特徴としますが、ADは3Rと4R両方のタウタンパク質が存在することを特徴としています。

 タウタンパク質は、軸索輸送・神経伝達機構の主要な構造要素である微小管の集合を促進し、安定化させます。タウの異常なリン酸化は、チューブリンとの結合能力を低下させ、タンパク質の自己重合と凝集を伴う微小管の組織崩壊を引き起こします。タウのリン酸化は、タウキナーゼ、ホスファターゼ、およびその構造状態の変化によって制御されます。タウタンパク質が非機能的になるメカニズムは不明ですが、リン酸化以外の異常な翻訳後修飾がこの過程で重要な役割を果たしている可能性があります。Grinbergらは、AD・ピック病・PSP・慢性外傷性脳症・家族性タウ症など、他のタウ関連疾患とは異なり、タウアセチル化がAGDには存在しないことを示しました。AGDにおけるタウアセチル化の欠如、および高リン酸化だけでは必ずしもタウ凝集および細胞機能障害を促進しないという事実は、AGDが有害な存在ではなく、他のタウ関連疾患の進展に対する保護機構である可能性を示唆しています。

 Llievaらは、酸化ストレスとミトコンドリア構造に関与する多機能ミトコンドリア蛋白質であるアポトーシス誘導因子の発現がAGDとADの両方で増加することを示しましたが、ミトコンドリアの生合成を調節する呼吸鎖マーカーの構成要素の発現の変化はAGDで選択的に影響を受けていることを示しました。

神経病理学的特徴

 顕微鏡的には、AGD脳は変化がないか、または軽度の萎縮しか認められず、年齢を一致させた対照群と差はみられませんでした。Tolnayらは、41例のAGD症例のうち数例で軽度の側頭葉萎縮を認めたのみでした。

 AGDは3つの主要な病理学的特徴によって特徴づけられます。[1] 病理的特徴である嗜銀顆粒(AGs)、[2] コイル小体と呼ばれる乏突起性構造物、[3] プレタングルと呼ばれる神経細胞質内タウ陽性顆粒状構造物。他の病理学的病変には、バルーンニューロンおよび房状アストロサイト(Bush-like astrocytes)が含まれます。コイル小体およびプレタングルはAGDに限ったものではありませんが、他のすべてのタウ症ではアセチル化タウが陽性でしたが、AGDでは認められませんでした。

嗜銀顆粒:AGsは小さな紡錘形またはコンマ形の構造物で神経の成長過程で主に樹状突起やspineに認められます。AGsは大脳皮質の第II層と第III層に多く認められました。AGsは大脳辺縁系内で豊富にみられ、主に海馬CA1、海馬台、嗅内皮質および嗅周囲皮質、隣接する側頭皮質に豊富に存在します。AGsの大きさは明らかに病期の進行に伴って増大しますが、重度の神経細胞喪失を伴う領域ではAGsが消失しています。AGは、12E8抗体に対して免疫反応を示さず、Ser 262/356のリン酸化tauに対しても免疫反応性を示さないことから、この部位での異なるリン酸化は、小型の神経原線維病変でのみ発生する晩期事象であることが示唆されます。

コイル小体:乏突起性構造物は大脳辺縁皮質下の白質に大部分が限局しています。これらの病変はPSPやCBDなどの他の4Rタウパチーにもみられますが、解剖での分布は異なりました。

プレタングル:これらの神経細胞質タウ陽性構造物は、Gallyas-ubiquitin染色で陰性でした。プレタングルはAGと同様の傾向でしたが、ADではみられない海馬CA2に広範に分布していました。

バルーンニューロン:神経細胞体の膨化と錐体ニューロンのNissl物質の欠損によって特徴づけられます。バルーンニューロンは、様々な神経変性疾患の脳に見られますが、正常な脳には見られません。AGDでは、バルーンニューロンは扁桃体に多く見られ、AGsの密度や重症度とは相関しません。

房状アストロサイト:AGD症例の扁桃体と前嗅内皮質に見られます。高リン酸化タウ陽性であるにもかかわらず、Gallyas染色が陽性でないことからも明らかなように、これらのアストロサイトはフィブリルを発現しません。Botezらは、他の特徴とともに、房状アストロサイトの存在がAGDとADの鑑別に役立つ可能性を示唆しています。

 AGDはADの病理変化と類似点が多いことから、ADの亜型であると主張する人もいます。しかし、ADとAGDには根本的な違いがあることが指摘されています。AGsの広がりのパターンは神経原線維病期分類では説明できません。Davisらは、20人のAGD症例と対照群を対象とした研究で、加齢に伴うAGDの増加を発見しました。彼らは、AGDと海馬CA1におけるAD型神経原線維変化やneuropil threads(ニューロピルスレッド)との間には何の関連性も認めませんでした。AGDにおける神経原線維変化やneuropil threadsの数は、認知機能低下で差はみられませんでした。

  ADとは異なり、海馬CA2と歯状回はAGDに対して非常に脆弱でした。視床下部は、AGDで外側隆起核の早期かつ顕著な影響と結節乳頭核の保存という異なる脆弱性パターンを示しました。一方、ADでは、結節乳頭核は神経原線維変化によって深刻な影響を受けました。AGDにおけるAβ沈着の過程は、ADではなく認知的に正常な高齢者のパターンに類似していました。

嗜銀顆粒性認知症の病理組織

(A)嗜銀顆粒(海馬CA1)、(B)核周明庭(perinuclear halo)を伴ったプレタングル(海馬CA2)、(C)Coiled-body(海馬CA1)、(D)バルーンニューロン(扁桃体)、(E)房状アストロサイト(扁桃体)、(F)海馬CA2に分布しているが海馬CA1には認められない

 AGDには2つの異なる病期分類があります。Saitoらは、AGs、バルーンニューロン、房状アストロサイト、コイル小体を考慮した3点法を提案しています。最も初期の変化は迂回回で、次いで前内側側頭葉、後内側側頭葉、最後に中隔野、前帯状回、島皮質と続きます。Ferrerらは、AGsの分布のみを考慮した4段階のスケールシステムを提案しています。前嗅内皮質、扁桃体基底側核、視床下部外側隆起核の関与は初期段階を示し、最終段階では大脳新皮質と脳幹に移行します。

 AGDと他の神経変性疾患(AD、ピック病、神経原線維変異型認知症、クロイツェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、PSP、CBDなど)との関連がいくつかの研究で示されています。特にAGDの病理変化はCBD(57.7%)とPSP(30-40%)で多く観察されています。

結論

 臨床病理学的研究では、AGDは特徴的で頻度の高い神経変性疾患であると認識されています。加齢はAGDの危険因子として確立されています。これまでのところ、AGDの診断は死後に行われてきました。AGDに関連する最も典型的な臨床症状は、緩徐に進行する軽度の認知機能障害であり、時に認知機能に先行する神経精神症状が高頻度でみられます。大脳辺縁系の早期かつ顕著な病変が、精神神経症状の存在を説明する可能性があります。

 AGDが顕著な臨床症状を伴わない理由はまだ明らかにされていません。AGDにおけるタウアセチル化の欠如は、他の神経変性疾患、特にアルツハイマー病の進行に対する保護的役割を示唆しており、現在研究が進められている段階です。