認知症患者の抗コリン作用薬使用と死亡リスクの報告(北アイルランドからの報告)

抗コリン作用薬

 抗コリン作用薬は動悸、便秘、イレウス、尿閉、緑内障、口渇、認知機能低下など様々な副作用があり、高齢者に慎重投与が求められている薬剤の一つです。特に欧米では抗コリン薬に対する注意喚起が広く行われています。今回、認知症患者の抗コリン作用薬使用と死亡リスクの関係を報告した論文がありましたので紹介します。

Aging Ment Health. 2020 Oct 19;1-8. doi: 10.1080/13607863.2020.1830028.

抗コリン作用薬まとめ

  • 「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015」によると、抗コリン作用薬は、高齢者に使用すると認知機能障害(せん妄・認知機能低下・認知症)をきたす可能性がある。
  • 抗コリン作用薬には、フェノチアジン系などの抗精神病薬、三環系抗うつ薬、パーキンソン病治療薬(抗コリン薬)、頻尿治療薬、ヒスタミンH1受容体拮抗薬、ヒスタミンH2受容体拮抗薬などがあり、認知機能障害と関連するため減量または中止を検討する(エビデンスの質:中、推奨度:強)。

特に慎重を要する抗コリン作用薬

フェノチアジン系抗精神病薬クロルプロマジン(コントミン®)、レボメプロマジン(ヒルナミン®、レボトミン®)など
三環系抗うつ薬アミトリプチリン(トリプタノール®)、クロミプラミン(アナフナニール®)、イミプラミン(トフラニール®)など
パーキンソン病治療薬(抗コリン薬)トリヘキシフェニジル(アーテン®)、ピペリデン(アキネトン®)
頻尿治療薬オキシブチニン(ポラキス®)
ヒスタミンH1受容体拮抗薬エピナスチン(アレジオン®)、エバスチン(エバステル®)、アゼラスチン(アゼプチン®)など
ヒスタミンH2受容体拮抗薬シメチジン(タガメット®)、ニザチジン(アシノン®)、ファモチジン(ガスター®)、ラニチジン(ザンタック®)など

  以下の「抗コリンリスクスケール」はScoreの点数が高いほど抗コリン作用が強いことを意味する。代表的な薬剤を表に取り上げた。

Score1Score2Score3
エンタカポン(コムタン®)
カルビドパ-レボドパ(ネオドパストン®)
クエチアピン(セロクエル®)
セレギリン(エフピー®)
トラゾドン(レスリン®)
ハロペリドール(セレネース®)
プラミペキソール(ビ・シフロール®)
ミルタザピン(リフレックス®)
メトカルバモール(ロバキシン®)
メトクロプラミド(プリンペラン®)
ラニチジン(ザンタック®)
リスペリドン(リスパダール®)
アマンタジン(シンメトレル®)
オランザピン(ジプレキサ®)
シメチジン(タガメット®)
セチリジン(ジルテック®)
トリプロリジン(ベネン®)
トルテロジン(デトルシトール®)
ノルトリプチリン(ノリトレン®)
バクロフェン(ギャバロン®)
プロクロルペラジン(ノバミン®)
ロベラミド(ロペミン®)
クロザピン(クロザリン®)
アミトリプチリン(トリプタノール®)
アトロピン
イミプラミン(トフラニール®)
オキシブチニン(ポラキス®)
クロルフェニラミン(アレルギン®)
クロルプロマジン(コントミン®)
 シプロヘプタジン(ペリアクチン®)
ジサイクロミン(コランチル®)
ジフェンヒドラミン(レスタミン®)
チザニジン(テルネリン®)
トリフロペラジン(トリフロペラジン®)
ヒドロキシジン(アタラックス®)
フルフェナジン(フルメジン®)
プロメタジン(ピレチア®)
ペルフェナジン(トリラホン®)
メクリジン(トラベルミン®)

要旨

目的:抗コリン作用負荷とは、抗コリン作用を持つ薬剤の累積的な影響のことです。筆者らは北アイルランドの認知症患者の死亡率に抗コリン作用薬の種類や負荷がどのように影響しているかを評価しました。副次的な目的は、認知症患者の抗コリン作用負荷を予測する人口統計学的特徴を明らかにすることです。

方法:2010年から2016年の間に少なくとも1種類の認知症薬を処方された25,418人について、強化処方データベースからデータを抽出しました。また、2010年から2016年の間に抗コリン作用薬が処方された回数についても情報を抽出し、抗コリン作用薬全体の負荷を算出しました。Cox比例ハザードモデルを用いて、抗コリン作用薬の負荷が死亡率にどのように影響するかを決定し、マルチレベル回帰モデルでは、人口統計学的特徴が抗コリン作用薬の負荷にどのような影響を与えるかを決定しました。

結果:認知症患者25,418人のうち、抗コリン作用薬の処方がない人はわずか15%(n=3880)でした。ジアゼパム(42%)とリスペリドン(18%)が最も多く処方されていました。未調整Cox比例ハザードモデルでは、抗コリン作用負荷の高い人は、抗コリン作用負荷のない認知症の人と比較して有意に高い死亡率と関連していることが示されました(HR=1.59:95%CI=1.07-2.36)。特に、泌尿器系薬剤(HR=1.20:95%CI=1.05~1.38)と呼吸器系薬剤(HR=1.17:95%CI=1.08~1.27)は死亡率を有意に上昇させました。貧困度の低い地域に住む認知症の人は、抗コリン作用薬負荷が有意に低値でした(HR=-.39:95%CI=-.47:-30)。

結論:認知症者にとって、抗コリン作用の負荷を減らすことは不可欠です。さらなる研究で、高度貧困地域に住む認知症患者の予後不良に対処すべきです。

背景

 北アイルランドでは現在1万9,000人の認知症患者がいると推定されており、2050年には6万人に増加する可能性があります。認知症者は、非認知症者よりも多くの併存薬を服用している可能性が高く、併存薬の中には抗コリン作用を持つものもあります。抗コリン作用薬は、末梢神経系および中枢神経系の神経伝達物質アセチルコリンをブロックします。抗コリン作用薬と認知機能低下との間の関連性は、非認知症者と認知症者に関する文献に記載されています。最近の研究では、抗コリン作用薬を処方された軽度から中等度のアルツハイマー病患者では、認知機能が著しく低下していたことが示されました。

 さらなる観察研究(コホートおよび症例対照)では、非認知症者と認知症者において、抗コリン作用薬の服用と死亡率の増加との関連性が記述されています。例えば、25,825人の認知症患者を対象とした研究では、研究者らは、抗コリン作用の負荷が高いほど死亡率が有意に増加することを発見しました。さらに、抗コリン負荷は、コリンエステラーゼ阻害薬に対する治療反応に悪影響を及ぼすことが示されています。抗コリン作用薬とコリンエステラーゼ阻害薬の両方を処方することのリスクは、抗コリン作用薬がコリンエステラーゼ阻害薬の効果を打ち消すことが判明していることから、文献でも強調されています。したがって、認知症患者に薬を処方する際には、抗コリン作用薬に代わる治療法を提示することが重要です。

 抗コリン作用薬には1、2、3の点数があり、点数が高いほど抗コリン作用が高いことを示しています。したがって、重要な鑑別は、抗コリン作用薬の負荷と抗コリン作用薬の使用です。患者は、1つまたは複数の抗コリン作用薬を使用している可能性があります。一方、個人の抗コリン負荷は、処方されたすべての抗コリン作用薬の累積スコアを指します。

 北アイルランドの薬物データを用いて、1年間に認知症者に処方された薬を調べた以前の研究(2013年)では、認知症者の間で不適切な処方率が高いことがわかりました。さらに、同じ研究では、認知症者の25%が少なくとも1種類の抗コリン作用薬を処方されていたという結果も出ています。しかし、どのような人口統計学的特徴が抗コリン作用薬の負荷に影響を与えているのかは明らかではありません。本研究の目的は3つあり、第一に、抗コリン作用薬の負荷が認知症患者の死亡率にどのように影響するかを評価することです。第二に、抗コリン作用薬のカテゴリー(「抗うつ薬」や「抗精神病薬」など)が死亡率にどのような影響を与えるかを明らかにすること、第三に、人口統計学的特徴(年齢、性別、貧困地域など)が抗コリン作用薬の負荷にどのような影響を与えているかを明らかにすることです。

方法

研究デザインと母集団

 2010年1月1日から2016年12月31日までの間に認知症薬が処方された最初の日を、認知症診断の代理として使用しました。性別、配偶者の有無、年齢、農村部に住んでいるか都市部に住んでいるかなどの人口統計学的特徴を取得しました。北アイルランド多重貧困尺度(NIMDM)は1から10までの範囲で、1は最も貧しい地域を示し、10は最も裕福な地域を示します。これらの特定の人口統計学的変数は死亡率に影響を与えることが示されており、それらが抗コリン負荷に影響するかを評価しました。

抗コリン作用薬の曝露

 抗コリン作用薬のヒトの脳への影響を決定することは困難です。血清の抗コリン作用のバイオアッセイは、必ずしも認知への影響と強く相関しないことが研究で示されています。このため、薬物の抗コリン作用は、文献レビューや専門家のコンセンサスによって開発された尺度を用いて分類されています。この研究の目的のために、2008年の抗コリン作用負荷(AB)スケールを使用しました. 抗コリン作用を有する可能性のある薬物には1のスコアが割り当てられ、十分に確立された抗コリン作用を有する薬物には2のスコアが割り当てられ、認知機能の低下に関連している薬物には3のスコアが割り当てられました。ABスケールの83種類の薬剤のうち、2010年1月1日~2016年12月31日の間に処方され、強化処方データベース(EPD)に記録されていた薬剤は61種類で、抗コリン作用のスコアは30種類で「1」、6種類で「2」、23種類で「3」でした。 これらの薬剤について、2010年1月1日~2016年12月31日の間に各人に処方された回数の合計を求めました。そこで、処方された抗コリン作用薬の点数を合計して、各人の総合的な抗コリン作用の負荷を算出し、総合的な負荷を0、1-4、5-9、10-14、≧15に分類しました。さらに各薬剤を抗うつ薬、抗精神病薬、胃腸薬、抗パーキンソン薬、呼吸器薬、泌尿器薬、抗ヒスタミン薬のいずれかに分類し、これらの分類に当てはまらない薬剤はその他としました。

結果

 最終的なデータは、2010年から2016年の間に少なくとも1種類の認知症薬を処方された25,418人が含まれています。分析時点で13,289人が生存していたことを示しています。調査対象者の65%が女性(n = 16,537)で、平均年齢は77.2歳(SD = 8.3)でした。32%の人が既婚者であったが、8,973人(35%)については既婚者の状況に関する情報は得られませんでした。多くの人が都市部に住んでおり(69%)、半数近く(42%)が裕福な地域に住んでいました。

 2010年から2016年の間に3,880人に抗コリン作用薬が処方されませんでした。コホートの56%で抗コリン作用薬の負荷が1~4の範囲でした。抗コリン作用薬の負荷が15以上であったのは89人(0.35%)のみでした。最も多く処方された抗コリン作用薬はジアゼパム(42.4%)、リスペリドン(18.05%)、クエチアピン(16.6%)、イソソルビド製剤(10.6%)、ワルファリン(10%)でした。独立t検定では、男性と女性の平均抗コリン負荷に有意差はありませんでした(t(25416)=1.55;p=0.11)。農村部に住んでいる人は、都市部に住んでいる人に比べて有意に高い抗コリン負荷がありました(t(24689)=8.42;p<.001)。

 抗コリン負荷の高い人は、抗コリン負荷のない認知症者と比較した場合、有意に高い死亡率と関連していることが示されました。年齢の増加と男性であることは死亡率を有意に増加させました。結婚している人と比較して、離婚・別居、独身、寡婦では死亡率が有意に高い結果でした。都市と農村の格差と貧困の尺度は死亡率に有意な影響を与えませんでした。各抗コリン作用薬のスコアを比較すると、スコアが1の抗コリン作用薬のみが死亡率を有意に上昇させることがわかりました(HR = 1.25;95%CI = 1.20-1.31)。さらに、抗コリン作用薬の種類を調査したところ、「呼吸器」(HR = 1.17;95%CI = 1.08~1.27)、「泌尿器」(HR = 1.20;95%CI = 1.05~1.38)、「その他」(HR = 1.28;95%CI = 1.22~1.34)のカテゴリーでは、死亡率が有意に増加していました。マルチレベル回帰モデルは、年齢の上昇が抗コリン作用の負荷が有意に低いことと関連していることを示しました。さらに、既婚者と比較すると、他のすべてのカテゴリーで抗コリン作用の負荷が低く、分析時に独身であった人は(既婚者は死亡率を有意に低下させたにもかかわらず)抗コリン作用の負荷が有意に低値でした。性別や都市・農村格差は抗コリン作用負荷に影響を与えませんでした。しかし、最も裕福な地域の人々は、最も貧しい地域の人々と比較して、抗コリン負荷が有意に低値でした(β=-0.39; 95%CI=-0.47:-0.30)。

考察

 本研究では、北アイルランドの認知症患者に対する抗コリン作用薬の効果を明らかにし、どのような人口統計学的パラメータが抗コリン作用薬の負荷に影響を与えるかを明らかにすることを目的としました。筆者らの知る限りでは、北アイルランドの強化処方データベース(EPD)のデータを用いて、1年以上の期間にわたってこの研究課題を調査した初めての研究です。これまでの集団ベースの研究では、抗コリン作用薬の持続的な使用は認知症診断を受けるリスクと死亡率の増加に関連していることが示されています。本研究では、抗コリン作用の高い負荷が認知症患者の死亡率を有意に上昇させるというエビデンスも提供しています。また、筆者らの結果は、認知症患者の大多数が2010年から2016年の間に少なくとも1つの抗コリン作用薬が処方されていたことを示しました。実際、抗コリン作用薬を処方されていない人はわずか15%(n=3880)でした。しかし、認知症者の大多数が抗コリン作用薬の負荷が1~4の間(56.6%)で、総抗コリン作用薬の負荷が15以上の人はわずか0.35%(n = 89)であったことにも注目すべきです。

 さらに、今回のデータで最も多く処方されている5種類の抗コリン作用薬のうち、4種類の抗コリン作用薬は1点(ジアゼパム、リスペリドン、イソソルビド製剤、ワルファリン)、1種類の抗コリン作用薬は3点(クエチアピン)でした。クエチアピンなどの抗精神病薬は、認知症患者の焦燥性興奮や攻撃性を治療するために日常的に処方されていましたが、抗コリン作用が強いため、これらの薬が処方される割合は大きく減少しています。実際、抗精神病薬が認知症者にとって有益かどうかは疑問ですが、重篤な副作用をもたらす可能性があることを示す証拠が増えています。しかし、クエチアピンの高い抗コリン作用スコアを考えると、今後の研究では、認知症における強い動揺性を管理するために、代替治療として薬物的または非薬物的治療法を検討する必要があります。しかし、これらの記述的統計は、北アイルランドの臨床医が可能であれば、全体的な抗コリン作用の負荷を低く抑え、可能な限り軽度の抗コリン作用薬を処方しようとしていることを示唆しているかもしれません。

 筆者らのコックス比例ハザードモデルでは、抗コリン作用の負荷が高いほど、認知症患者の死亡率が高いことが示されました。認知症の死亡率を評価した過去の研究と同様に、男性であることと年齢の上昇が死亡率を有意に増加させることも指摘しました。一方で、結婚していて、最も裕福な地域に住んでいることは、死亡率を有意に減少させました。しかし、やや逆説的な所見ですが、マルチレベル回帰モデルでは、結婚していることは死亡率を減少させますが、結婚している人は結婚していない認知症者よりも抗コリン作用が有意に高いことが示唆されました。これは、結婚している人は認知症の初期症状に気づく人や、認知症のさまざまな段階で介護者がいる可能性が高いためと考えられます。しかし、結婚している人は、処方された薬を確実に飲む可能性が高く、その中には抗コリン作用の高いものもあります。また、85歳以上の人は、若年層に比べて抗コリン作用が低いこともわかりました。これは、抗コリン作用のある薬が認知症の後期になると、有益な薬ではなくなってしまうために服用を中止してしまうことを示唆しているのかもしれません。

 今回スコアが1の抗コリン作用薬だけが死亡率を有意に増加させたことを強調しています。スコアが3の抗コリン作用薬も死亡率を増加させたが、その効果は有意ではありませんでした。逆説的ではありますが、この所見は各クラスの薬剤の数に注目することで説明できます。スコアが1の薬剤が30、スコアが2の薬剤が6、スコアが3の薬剤が25であったため、スコアが3の薬剤が有意でないことは、統計的な数が不足していることによると考えられます。2014年Richardsonらは、異なるクラスの抗コリン作用薬(主に泌尿器系と呼吸器系)が認知症診断を受けるリスクに有意な影響を与えることを明らかにしました。筆者らの研究で使用可能な薬剤を分類すると、呼吸器系と泌尿器系の薬剤は死亡率を有意に増加させることがわかりました。このような結果の組み合わせを念頭に置いて、これらのカテゴリーの抗コリン作用薬が認知症の発症率と死亡率の両方を増加させる理由を明らかにすることは、今後の研究に不可欠です。一つの説明として、泌尿器系薬剤や呼吸器系薬剤が処方される認知症の段階が考えられます。認知症の後期に尿失禁や呼吸困難をコントロールするためにそのような薬が処方されると、死亡率が上昇する可能性があります。尿失禁はコリンエステラーゼ阻害薬の副作用であることが多いので、コリンエステラーゼ阻害薬を服用している認知症の患者に泌尿器科系の薬を処方する前に、臨床医はこの点に注意する必要があります。メマンチンへの変更がより適切と考えます。

 今回のコホートでは、都市・農村区分は認知症患者の死亡率に有意な影響を与えませんでした。しかし、t検定とマルチレベル回帰分析では、都市部に住む人と比較して、農村部に住む人は全体的な抗コリン作用の負荷が有意に増加することが示されました。農村部では健康資源へのアクセスが悪く、予約が取れるまでに時間がかかるため、薬の処方量が多くなる可能性があります。北アイルランドでは、NIMDM(Northern Ireland Multiple Deprivation Measure)として知られる統計的指標があります。NIMDMは1から10までの範囲で、10は最富裕を、1は最貧困を示しています。過去の研究と同様に、より貧しい地域に住む認知症者は、最も裕福な地域に住む認知症の人に比べて死亡率が有意に高いことがわかりました。最も貧しい地域に住む認知症者は、裕福な地域に住む認知症の人に比べて抗コリン作用の負荷が有意に高い可能性があることも示しました。北アイルランドのデータを用いた過去の研究では、抗認知症薬の処方における治療の不平等が示されており、最も裕福な地域に住む人は、最も貧困な地域に住む人に比べて抗認知症薬を早く処方される可能性が25%高いことが示されています。本研究では、最も貧困な地域に住んでいる人は、最も裕福な地域に住んでいる人に比べて抗コリン作用薬の負荷が有意に高いことがわかり、抗コリン作用薬の処方に治療上の不平等があるかもしれないという最初の証拠を提供しています。

 今回の研究では、認知症コホートでは82%の人に抗コリン作用があることがわかり、非認知症者の抗コリン作用を評価するための予備研究が始まりました。例えば、Northern Ireland Cohort of Longitudinal Ageing (NICOLA)は縦断的な代表的研究で、現在、北アイルランドの高齢化の動態を理解するために、北アイルランドの8,500人からさまざまなデータを収集して追跡調査をしています。NICOLA研究の第1弾からの予備的な分析では、82%の人に抗コリン作用がないことが示していますが、今回の研究では抗コリン作用がある認知症者は82%でした。このような一般集団と認知症者との間の抗コリン作用負荷の違いは、今後の研究に懸念と疑問を投げかけています。特に、認知症患者に抗コリン作用薬を処方することの危険性を証明するエビデンスが存在するにもかかわらず、なぜ認知症診断後に抗コリン作用薬の使用が増加するのか、その根本的な理由を明らかにする必要があります。さらに、現在の第1弾のNICOLA参加者を縦断的に追跡することで、抗コリン作用薬の処方を受けた人が認知症の診断を受ける可能性が高いかどうかを明らかにすることができるかもしれません。

 筆者らは、認知症者が処方されている薬の数を減らすためには、処方解除が適格な方法ではないかと提案しています。一例として、治療の有用性や離脱症状を評価するために一定期間投薬を中止する「ドラッグホリデー」は、他の潜在的な非薬物的治療法が開発されるまでの間、抗コリン作用による負荷を軽減するための最初の足がかりとして機能する可能性があります。しかし、認知症患者は治療の決定に関与することが困難な可能性が高いため、認知症患者のための処方解除には倫理的かつ複雑な配慮が必要であることも理解しています。抗コリン作用の負荷を軽減するための薬剤の処方中止の有効性を評価するためには、さらなる研究が必要です。

結論

 北アイルランドの認知症患者では、抗コリン作用薬の使用の高さが死亡率の高さと有意に関連していました。特に呼吸器系薬剤と泌尿器系薬剤は死亡率を有意に増加させました。臨床医や研究者は、認知症患者における抗コリン作用薬の使用を評価し、減少させる必要があります。

ABOUT US

yshima脳神経内科医
認知症専門医の資格を持つ脳神経内科医です。 神経内科専門医・指導医、総合内科専門医・指導医、認知症サポート医。 M.D., Ph.D.