脳アミロイドアンギオパチーの原因・特徴・診断まとめ

アミロイドアンギオパチー

 脳アミロイドアンギオパチー(CAA)は、脳および軟膜の小~中血管内にアミロイドβペプチドが沈着する疾患です。CAAは通常無症状ですが、高齢者における原発性脳葉出血の主要な原因です。CAAは、アルツハイマー病と関連することがあり、まれに家族性として発生することもあります。脳内出血に加えて、CAAは一過性の神経症状、炎症性白質脳症、認知障害、MRI上で無症候性微小出血やヘモジデリン沈着を呈することがあります。本記事では脳アミロイドアンギオパチーの原因・特徴・診断をまとめました。

要旨

  • CAAの発生率は年齢とともに増加し、55歳未満では比較的まれである。
  • CAAは、アルツハイマー病の合併とは無関係に散発性、家族性に発症することがある。
  • CAAの特徴は、脳や軟膜の小~中血管に好塩基性物質が沈着する。これにより血管壁の構造が脆くなり、出血しやすくなる。
  • CAAは通常、自然発症の脳葉出血を伴うことが多い。この部位は、CAA関連の脳内出血(ICH)と、被殻・視床・橋に発生する高血圧性ICHとを鑑別するのに有用である。
  • 一過性神経症状もCAAの症状の一つであり、特に弓隆部くも膜下出血や皮質表在性出血の場合に見られる。これらの症状は再発性で、短時間(数分)で、しばしば脱力感、しびれ、麻痺、その他の皮質症状があり、連続した体の部位にスムーズに広がることがある。これらの症状の病因は明らかではない。ほとんどの場合、一過性脳虚血性発作ではないと考えられている。
  • CAA関連炎症は、亜急性認知機能低下、けいれん発作、MRIによる単発性・多発性T2高信号が皮質下白質または脳溝にまで拡大することを特徴とする。免疫抑制療法により、臨床的および放射線画像学的に改善することがある。
  • CAAとアルツハイマー病はしばしば合併している。また、CAAは血管性認知症を合併することもある。
  • 55歳以上の自然発症の脳葉出血患者では、臨床的にCAAが疑われるが、特に高血圧を伴わない場合には、CAAが強く疑われる。高齢者の再発脳葉出血もCAAの可能性が高い。
  • CAAの診断は病理学的検査で確定されるが、MRIでCAAに特徴的な領域(大脳皮質または灰白色接合部)に限局した2つ以上の出血または微小出血が認められ、高血圧性出血に典型的な領域(大脳基底核、視床、橋)が認められない場合には、CAAの診断が可能である。大脳皮質溝に関与する出血(表在性シデローシス)もまた、CAAを示唆することがある。
  • 他の原因(例:血管奇形、腫瘍)を除外するために、脳葉出血の患者にもMRI検査を行う必要がある。

疫学

 脳アミロイドアンギオパチー(Cerebral amyloid angiopathy: CAA)の発症率はアルツハイマー病と同様に年齢に強く依存している。784例の剖検例に基づいて、中等度から重度のCAAの有病率を65~74歳で2.3%、75~84歳で8.0%、85歳以上で12.1%と推定した。高齢者1,079人(死亡時平均年齢89.7歳)を対象とした大規模地域密着型の剖検調査では、中等度から重度のCAAの有病率は36%であったと報告されている。散発的なCAA関連症状は、60~65歳未満ではあまり多くないが、50歳代以下では更にまれである。

 性別に差はない。CAAと高血圧との関連性は議論されているが、CAA関連出血の患者の多くが血圧正常であることは明らかである。

原因

 散発性CAAの血管アミロイド沈着は、アルツハイマー病の老人斑を構成する物質と生化学的に類似している。それぞれの主成分はアミロイドβペプチドであり、アミロイド前駆体蛋白の39~43アミノ酸断片である。CAAと一次性アミロイドーシス(アミロイドAL)や二次性アミロイドーシス(アミロイドAA)などの非中枢神経系の全身性アミロイドーシスとの間には、臨床的な重複は認められない。

変異型アミロイド前駆蛋白

 アミロイド前駆蛋白(APP)をコードする遺伝子の変異が、いくつかの「プレセニリン」CAAの原因となっている。これらの変異の多くはアルツハイマー病の神経病理学的特徴の少なくとも一部と関連しているが、少なくとも1つのAPP変異(Leu34Val)は、常染色体優性CAAを引き起こすことが報告されており、実質アミロイド斑や神経原線維変化を伴わない。

APPのDutch, Iowa, Italian, Arcticの変異は、血管壁の構成要素に対するペプチドの毒性を増加させる可能性があるというインビトロでの証拠がある。これらの突然変異のもう一つの潜在的な病原性効果は、アミロイドβペプチドのタンパク質分解または中枢神経系からのクリアランスに対する感受性を減少させることである。これらの知見は、変異型APPが遺伝性疾患のCAAに寄与する様々なメカニズムを浮き彫りにしている。

アポリポ蛋白E

 人生後期に発症するCAAにおいて、アミロイドβペプチド沈着を開始または促進する因子はよく分かっていない。しかし、多くの観察により、この障害の理解が深まりつつある。おそらく最もよく研究されているのは、CAAとアポリポ蛋白E(APOE)の対立遺伝子との関係である。APOEε2(e2)またはε4(e4)対立遺伝子を有する患者は、一般的なAPOEε3(e3)対立遺伝子のみを有する患者よりも、CAAに関連した出血のリスクが高い。ある系統的レビューでは、APOE e4と散発性CAAとの間には用量依存的な関連性を示す良好な証拠があることが示されている。

 プロスペクティブコホートのデータによると、これらの対立遺伝子の1つまたは両方がCAA患者の約3分の2に存在しているのに対し、出血のない高齢成人対照者の約4分の1にしか存在していないことが示されている。これらの対立遺伝子は、CAAに関連した出血の増加、疾患発症年齢の早期化(APOE e2またはe4のキャリアではない患者では、最初の出血の平均年齢が75歳対82歳)、および出血再発のリスクの増加(2年間の累積再発率は、e2またはe4のキャリアでは28%、APOE e3/e3遺伝子型では10%)と関連している。APOE e2およびe4対立遺伝子の両方を有するCAA患者は、特に早期に発症し、早期再発のリスクが高い。APOE e2対立遺伝子を持つ患者は、非保有者と比較して脳内出血(ICH)量の増加、死亡率の増加、機能的予後の悪化も認められるが、APOE e4対立遺伝子を持つ患者ではこれらの関連性は認められない。

 集団ベースの症例対照研究から得られたデータによると、APOE対立遺伝子に関連した脳葉出血 のリスクは、APOE 遺伝子の他の部位の変異によって修飾される可能性がある。注目すべきことに、APOEハプロタイプ全体(1つの染色体上に複数の対立遺伝子を組み合わせたもの)もまた、脳葉出血と独立して関連しており、APOE e2またはe4が脳葉出血のリスクに影響を及ぼす可能性のある調節変異体の存在を示唆している。

 e2遺伝子型と相互作用する他の因子が脳出血を促進する可能性がある。ある報告では、抗血小板薬または抗凝固薬の服用、高血圧、軽度の頭部外傷は、e2キャリアでは非e2キャリアと比較してCAA関連出血の前兆因子として有意に多かった(81対35%)。これらの他の因子が存在すると血管が破綻しやすくなり、アミロイドが付着した血管に対するAPOEアイソフォーム特異的な作用が原因ではないかと仮説を立てている。

 CAAにおける血管破綻と出血は、血管壁へのアミロイドβペプチドの沈着と、それに続く血管壁の亀裂などの血管変化を含む多段階のプロセスであるように思われる。e2とe4対立遺伝子は別々のメカニズムで作用することが示唆されている。e4はアミロイドβペプチドの沈着を増加させ、e2はアミロイドを含んだ血管に亀裂や壊死などの変化を生じさせ、それが破綻を引き起こす原因となる。

 APOE e4対立遺伝子がアミロイドβペプチド沈着に影響するという追加の証拠がある。例えば、重度の頭部損傷患者の中では、APOE e4対立遺伝子はアミロイドβペプチド沈着のリスクの増加と関連している。この対立遺伝子はまた、アルツハイマー病におけるアミロイドβペプチドの沈着を促進する。

その他の因子

 その他の因子が CAA の病因に寄与している可能性が高い。一例として、ICH生存者178名を対象としたプロスペクティブな追跡調査を行った症例対照遺伝学的関連研究では、 CR1遺伝子内の変異(rs6656401)がCAA関連ICHのリスクと再発に影響を与えていることが明らかになった。同じ報告書では、この遺伝子変異は、高齢化に関する2つのコミュニティベースの臨床病理学的研究から得られた544例の剖検研究の病理学的検査において、血管アミロイド沈着の重症度とも関連していた。

臨床・放射線学的特徴

脳内出血

特徴

 CAAの最も多い臨床症状は、自然発症の脳葉出血である。「葉」という用語は、大脳皮質および皮質下白質の位置を意味する。この部位は、被殻・視床・橋などの高血圧性出血に特徴的な深部の位置とは対照的である。

 脳葉出血の位置は、大脳皮質の血管を好む血管アミロイドの分布を反映しており、多くの例で白質・深部灰白質・脳幹は対象外である。小脳には可変量の血管アミロイドが含まれており、小脳核および深部白質よりも小脳皮質および大脳辺縁部に好発するCAA関連出血の部位である可能性がある。また、CAA関連出血は後頭葉領域で発生する可能性が高い。CAAの可能性がある59人の患者の脳内出血321件の空間分布をgradient echo MRI法で解析したところ、前頭葉および頭頂葉よりも側頭葉および後頭葉に出血が発生しやすいことが明らかになった(実際の出血量と予想される出血量の比はそれぞれ1.37、1.43、0.58、1.0)。CAA出血の後頭葉クラスタリングの説明は不明であるが、βアミロイドペプチドの排泄に影響を及ぼす後方循環血管の特性がまだ知られていないことや、これらの脳領域の軽度外傷に対する脆弱性の増加と関連している可能性がある。

 CAA関連出血はその表在性のため、くも膜下腔にまで及ぶことが多く、脳室に穿破することは少ない。CAAでは、軟膜下血管が広範囲に影響を受け、CAAに関連した原発性くも膜下出血による症候性脳卒中はまれであるが、表在性CAA関連出血は多い。

 CAA関連出血の臨床像は病変の大きさや部位によって異なる。脳葉出血、特に脳室に向かって伸びているものは片麻痺および意識障害を引き起こすことがある。それに比べて小さい脳葉出血は、より限局的な局所症状、けいれん発作、頭痛を引き起こすことがある。また、小さな無症候性脳出血が多い。

 自然発症の脳出血におけるCAAの特徴に加えて、血栓溶解薬または抗凝固薬に関連した出血のかなりの割合でCAAが関与している。例えば、ワルファリンに関連した脳葉出血の研究では、病理学的検査が可能な11人の患者のうち7人に進行したCAAが認められた。同様に、急性心筋梗塞に対する組織型プラスミノーゲンアクチベーターの使用を評価したTIMI II試験では、5人の脳内出血患者のうち2人に死後の検査で重度のCAAが認められた。CAAの重要性は、これらの薬物誘発性出血の年齢依存性に寄与している可能性がある。

予後

 一般的に脳葉出血は、予後が良い特徴(表面的な位置および脳室まで遠い出血)と予後が悪い特徴(高齢、および血腫が大きい)の両方に関連している。

死亡率

 CAAによる脳葉出血の全死亡率は10~30%の範囲であり、血腫が小さく(50mL未満)、入院時の意識レベルが良い患者(GCS 8以上)の予後が最も良い。

再発

 高血圧性出血よりもCAA関連出血の方が急性期の予後はやや良好であるが、CAAでは再発のリスクが高い。脳葉出血の連続した生存者71人のコホートでは、2年間の累積再発率は21%であり、再発性出血は通常、指標となる出血とは異なる部位に発生していた。別の研究では、再発性出血は以前に出血した部位で発生する傾向があった。アミロイド画像上のアミロイド沈着が高い領域は、将来の出血部位を予測している可能性がある。

 原発性脳葉出血(ICH)の生存者104名を対象とした報告では、ICHの既往歴のある患者は、既往歴のない患者に比べて約6倍のリスクがあることが明らかになった。ICHの再発リスクは2回以上の既往歴のある患者ではさらに高かった。また、ICHの再発は、微小出血の数が増加し、CTスキャンで後白質密度が低下している場合にも起こりやすくなっていた。上述のように、e2またはe4のアポリポ蛋白E(APOE)対立遺伝子を持つ者も、APOE e3/e3遺伝子型と比較してリスクが高かった。

 ICH再発のもう一つの予測因子として、表在性鉄沈着症(シデローシス)がある。CAAと診断された118名の患者(症状のある脳葉出血を有する104名)を対象とした研究では、4年後の新たなICHの累積リスクは、散在性シデローシス(3つ以上の皮質溝が関与していると定義)を有する27名で74%であったのに対し、ベースライン時にシデローシスを有さなかった77名では25%程度だった。

長期的予後

 脳葉出血患者におけるその後の認知症との関連は、ICHの再発率の高さや認知機能障害合併CAAとの関係に反映している可能性がある。脳葉および非脳葉出血患者255人を5年間追跡した研究では、脳葉出血患者は非脳葉出血患者に比べて認知症の発生率が高く(36% 対 21%)、障害の発生率も高かった(60%対 31%)。この所見は、脳葉出血生存者218名を対象とした先行研究と一致しており、1年後の認知症発症率は脳葉出血で23.4%、非脳葉出血では9.2%であった。脳葉出血患者97名を対象とした別のコホートでは、2.5年後の追跡調査の中央値が26%であった。

微小出血

 神経画像データによると、微小出血と呼ばれる小さな不顕性の血液の漏れがCAAでは比較的よくみられる。Gradient echoまたはT2*強調MRIでは、これらの出血の所見を2~10mmのヘモシデリン沈着の局所または多焦点領域として検出することができる。

 集団ベースの研究では、高齢者の5~23%で脳微小出血が検出される。調査対象となった集団の基礎年齢および使用されたMRI技術の感度が、観察された有病率の変動の一部を占めていると考えられる。一般的に微小出血はCAAに特異的なものではないが、大脳皮質または表在小脳領域(小脳皮質および大脳辺縁部)に限定された分布はCAAを示唆しており、主に大脳基底核、視床、橋に発生する微小出血は高血圧性微小出血に起因するものと考えられている。ロッテルダムおよびその他の研究における脳葉微小出血とAPOE e4との関連は、これらの病変がしばしばCAAに由来するという仮説を支持するものである。また、画像研究では、アミロイドリガンドであるピッツバーグ化合物B(PIB)を用いたPET撮影で見られるように、微小出血の存在と分布はアミロイド沈着と関連している。

 ロッテルダムのコホートでは、抗血小板薬を使用している人でも微小出血がより多く見られた。別の症例研究では、アスピリンを使用しているICH患者では、アスピリンを使用していないICH患者やICHのないアスピリン使用患者と比較して、より多くの微小出血が認められた。

 ある報告では、微小出血はアミロイドをベースとした病理学的なものであり、マクロ出血とは異なる点があることが示唆されている。連続したCAA患者46人を対象とした神経画像研究の解析では、出血量の分布が連続的ではなく二峰性であることが示された。剖検を受けた患者のサブセットでは、微小出血の多い患者では、微小出血の割合が低いか、またはない患者に比べて、アミロイド陽性血管の壁が厚くなっていた。

弓隆部くも膜下出血

 CAAスペクトルの一部として、急性弓隆部くも膜下出血は急性脳葉出血に隣接して発生することがあり、脳実質の出血がくも膜下腔に拡張していることが関係している可能性が高い。孤立性弓隆部くも膜下出血は、ICHから離れた場所またはICHがない場所でも発生することがあり、一過性の神経学的症状を伴うことがある。CAA患者における弓隆部くも膜下出血の存在は、ICHの再発リスクの増加と関連している。

皮質表在性シデローシス

 皮質表在性シデローシス(CSS)と呼ばれる皮質溝の表在性出血は、CAAに関連した出血の病巣となりうるものであり、急性弓隆部くも膜下出血の慢性型と考えられている。CSSはCAA患者(40~60%)では多いが、他の原因によるICH患者(0~4%)ではまれである。後の研究では、CSSは脳葉出血の有無にかかわらず、一過性の神経学的症状と関連していることが判明した。

 CAAにおける播種性CSSは、ICH再発の独立した予測因子であると考えられており、連続画像によるCSSの放射線学的進行は、後続のICHのリスクの増加と関連している。また、CSSはCAAの機能的予後の不良とも関連している。

 表在性シデローシスは、小脳や脳幹が関与している場合には、他の多くの無関係な原因(例:過去の外傷、脳外科的処置、血管奇形、自然発症頭蓋内低血圧など)を有することがある。

一過性局所性神経症状

 CAAの症状としてはあまり多くはないが、臨床的に重要なのは一過性局所性神経症状である。CAAを発症した患者は、連続した身体部位に滑らかに広がる脱力感、しびれ感、感覚消失、またはその他の皮質症状が反復し、短時間(数分)の症状を訴えることが多い。あるコホートでは、一過性の神経学的症状がCAA患者の14%にみられ、陽性症状(陽性の視覚前兆、四肢の痙攣)は陰性症状(視力低下、四肢の脱力、失語症)と同程度の頻度でみられた。

 これらのエピソードは、小出血に反応して周囲の大脳皮質の異常な活動(焦点性発作または拡散性抑圧のいずれか)を反映している可能性がある。抗けいれん薬が発作を止める可能性があるという経験的観察は、この仮説と一致している。上記のコホートでは、CAAおよび一過性の神経症状を有する患者は、これらの症状のない患者と比較して、皮質表在性シデローシスまたは弓隆部くも膜下出血を有する可能性が高かった(50対19%)。

 これらの症状を真の一過性脳虚血発作と区別するのに役立つ特徴としては、症状の滑らかな広がり、関連する血管供給部に血行力学的に有意な狭窄がないこと、および大脳皮質の対応する領域に小さな出血があることが挙げられる(gradient-echo MRIで最もよく示される)。一過性脳虚血発作と推定されるものに対して抗血栓薬を投与すると、CAAによる出血性脳卒中のリスクが高まる可能性があるため、誤診を避けることが重要である。同じ研究では、CAA患者における一過性の神経学的症状は、症候性ICHの早期発症リスクが高いことを予測しているようであり、中央値14ヵ月の追跡調査期間では50%の患者で発症していた。

CAA関連炎症

 CAA関連炎症(CAA-ri)は、CAAとは異なるサブセットを表しているようである。臨床症状は、出血よりもむしろ急性または亜急性の認知機能低下である。痙攣発作、頭痛、および局所的な神経学的徴候が多い。急速に進行する認知症の他の原因と同様に、ウイルス性や自己免疫性の脳炎や脳悪性新生物が鑑別診断で考慮されることがある。

 本病態の診断には、通常、神経画像検査、脳生検、脳脊髄液(CSF)検査があり、CAA関連炎症の鑑別診断を行うとともに、他の疾患を除外するために行われる。

診断基準
Probable CAA-ri1.年齢≥40年
2.以下の臨床的特徴のうち1つ以上が存在する:頭痛、意識の低下、行動の変化、局所的な神経学的徴候と痙攣。
3.MRIは単発または多発性の白質高信号病変(皮質下または深部)を示し、非対称性を示し、皮質直下の白質にまで広がっている;非対称性は過去の脳内出血によるものではない
4.以下の皮質下出血性病変のうち1つ以上の病変の存在:脳葉出血、脳微小出血、または皮質表在性シデローシス
5.腫瘍性、感染性、その他の原因がないこと
Possible CAA-ri1.年齢≥40年
2.以下の臨床的特徴のうち1つ以上が存在する:頭痛、意識の低下、行動の変化、または局所的な神経学的徴候と痙攣。
3.MRIでは、皮質直下白質にまで広がる白質高信号病変を示す。
4.以下の皮質下出血性病変のうち1つ以上を認める:脳葉出血、脳微小出血、皮質表在性シデローシス。
5.腫瘍性、感染性、その他の原因がないこと
CAA-ri診断基準
  • 神経画像診断では、T2強調MRI画像でパッチ状または集密的な高信号からなる可逆性白質脳症が認められる。gradient echoシーケンス上では複数の微小出血が認められる。上記にあるCAA関連炎症の診断基準の検証研究では、高い感度(82%)と特異度(97%)が示された。血管造影やMRAでは血管炎の所見を示さない。
  • 神経病理学的には多核巨細胞を伴う血管周囲の炎症を示し、アミロイドが付着した血管に関連している。赤血球沈降速度(ESR)とCRPは通常正常である。
  • CSF検査は正常な場合もあるが、しばしば多球症および/または軽度の蛋白上昇を示す。抗アミロイド自己抗体は炎症の急性期にCSFで検出され、寛解期にはコントロールレベルに戻る。抗アミロイド抗体のCSFアッセイはまだ市販されていないが、最終的には診断検査として販売される可能性がある。免疫抑制療法により臨床的および放射線学的に改善することがある 。

 CAA関連血管周囲炎症候群は、報告されているAβ関連血管炎と密接に関連しているようである。これら2つの炎症性症候群は、神経病理学的検査での原発性血管炎の有無によって区別されるが、臨床症状、画像の特徴、治療に対する反応は類似しているようである。Aβに関連する二次性血管炎もまた、臨床所見および免疫抑制療法に対する反応において一次性中枢神経系血管炎に類似している。CAA関連の自己免疫反応には、血管周囲の炎症から血管壁内および血管壁周囲の炎症を伴う原発性血管炎までの範囲に及ぶスペクトルがあり、その症状の臨床的重症度にも対応する範囲があるようである。

CAA関連炎症
  • (A) T2強調MR画像は、記憶障害を呈した患者の脳室周囲白質高信号変を示す。
  • (B) 同一患者のgradient echo MR画像は、T2強調画像(A)には見られない微小出血と一致する複数の低強度病巣(矢印)を示している。微小出血は、中心部に発生する可能性のある高血圧関連の出血とは対照的に、末梢に位置している。
  • (C) FLAIR MR画像では、パッチ状で緊密な脳室周囲白質高信号を示す。

認知機能障害

 高度のCAAは認知機能障害と関連している。ある剖検研究では、中等度から重度のCAA(集団の3分の1に認められる)は、年齢、性別、教育、アルツハイマー病の病理学、その他の潜在的な共変量とは無関係に、全般的な認知機能、知覚速度、エピソード記憶、意味記憶の低下の速度に関連していることが明らかにされた。他の研究では、CAA関連ICH患者の40%以上が認知機能低下を合併すると推定されている。

 進行したCAAが認知機能障害に寄与する正確なメカニズムは不明である。多くの報告では血管性の機序を示唆している。

  • 集団および病院を対象とした研究では、微小出血の数および存在と認知機能障害・認知症との間に相関関係があり、これらの病変が神経学的機能障害や小血管疾患のマーカーとして寄与している可能性が指摘されている。一過性脳虚血発作(TIA)または脳卒中のためにMRIを受けた患者を対象としたある研究では、脳葉微小出血は認められたが、深部微小出血は認められず、認知機能障害と関連していた。
  • 梗塞は、CAAに関連した認知機能障害のもう一つの潜在的な機序である。MRI研究では、臨床的に無症候性の急性または亜急性の脳梗塞が拡散強調画像上でCAA患者の15~23%で検出されており、T1画像およびFLAIR画像上での脳微小梗塞は35~39%で検出されている。亜急性および急性梗塞の存在は出血リスクと関連していたが、従来のアテローム性動脈硬化性危険因子とは関連しておらず、病態は併存する虚血性脳血管疾患ではなくCAAに関連していることを示唆している。これらのデータは、CAAの重症度と微小梗塞のリスクとの関連を示す剖検研究と一致している。
  • 広範囲のCAAを有する患者の中には、高血圧性血管障害や皮質下血管性認知症と同様の虚血性白質病変を伴う進行性認知症を呈するものもある。脳アミロイド蓄積は、あるコホートでは白質病変の体積と相関があることが判明している。
  • CAAの可能性のある非認知症患者25人を対象としたfunctional MRI(fMRI)研究では、視覚刺激に対する血管反応性の低下が認められた。これらの知見は別の研究でも確認されており、fMRI反応は微小出血および白質高信号の体積と負の相関があることが指摘されている。

 CAAはアルツハイマー病との合併が特に多く、ある剖検では117例中30例(26%)のアルツハイマー病脳に中等度から重度の症状が認められた。出血を伴うCAAは6例(5.1%)に認められた。別の剖検研究では、CAAとアルツハイマー病の両方を有する患者は、アルツハイマー病単独の患者よりも重度の認知障害を有することが明らかになった。同様に、アルツハイマー病患者を対象としたMRI研究では、複数の微小出血の存在が認知パフォーマンスの悪化と関連していることが明らかになった。

診断

診断基準

 明らかな原因がなく多発性脳葉出血を認める55歳以上の患者では、臨床的にCAAの存在を疑うべきである。CAAのボストン診断基準によれば、脳剖検によってのみCAAの確定診断が可能である。しかし、日常臨床の中で「probable CAA」と診断するためには、gradient-echo MRIと組織検査の2つの方法がある。

Definite CAA剖検で以下を証明 ・脳葉出血、皮質出血、皮質-皮質下出血 ・血管障害を伴う重度のCAA ・他の診断病変がない
Probable CAA with supporting pathology臨床データおよび病理組織(採取血腫または皮質生検)で証明。 ・脳葉出血、皮質出血、皮質-皮質下出血 ・標本中のCAAの程度 ・他の診断病変がない
Probable CAA臨床データおよびMRIまたはCTで証明 ・脳葉、皮質、皮質-皮質下領域に限局した多発性出血(小脳出血を認める)、または 単一脳葉出血、皮質出血、または皮質-皮質下出血および局所性または播種性表在性シデローシス 年齢≥55歳 出血や表在性シデローシスの他の原因がないこと
Possible CAA臨床データおよびMRIまたはCTで証明されたもの。 単一脳葉出血、皮質出血、または皮質-皮質下出血、または局所性または播種性表在性シデローシス 年齢≥55歳 出血や表在性シデローシスの他の原因がないこと
ボストン診断基準

gradient-echo MRI

gradient-echo MRIは、陳旧性出血が残した鉄分を含む沈着物によって引き起こされる信号の残渣を強調している。他のT2*強調MRI、例えばsusceptibility-weighted MRIはさらに感度が高い。

CAA MRI画像

 CTスキャン(A)、T2強調MRI(B)、gradient echo MRI(C)の比較は、脳アミロイドアンギオパチーと一致する古い出血を検出するために有用性を示している。すべての検査で見られる左前頭頂部出血(矢印)に加えて、gradient echoシーケンスでは、慢性的な出血と一致する灰白色領域(矢印)で信号が減少した複数の領域が示されている。

 gradient-echo MRIを用いてCAAの可能性が高いと診断するためには、CAAに特徴的な領域(大脳皮質または灰白色接合部)に限定された2つ以上の出血の存在と、高血圧性出血に典型的な領域(大脳基底核・視床・橋)を除く出血の存在を探すのが妥当である。これらの基準は、限られた量の病理学的な直接相関と、臨床的および病理学的に診断された患者におけるアポリポ蛋白質E(APOE)遺伝子型のより広範な相関の両方によって支持されている。これらの基準をDutch型遺伝性CAA患者の集団にDNA解析をゴールドスタンダードとして使用したところ、全体の感度は48%であった。しかし、突然変異キャリアの半数近くは無症状であった。症状のあるCAA患者では、感度は93%であった。

 大脳皮質内出血以外の病変ではシグナルの脱落が生じることがあるので、gradient-echo MRI画像はある程度注意して検討する必要がある。これらには、石灰化(特に基底核)、皮質血管からのflow void、鼻腔内の隣接空気などが含まれる。少なくとも2つの出血の存在を確認する際には、独立した出血病巣を明確に示さない病変(例:より大きな血腫の近くに小さな血液の沈着)はカウントすべきではない。

 微小出血および皮質表在性シデローシスをCAAの可能性のあるMRI基準に含めることで、基準の感度が向上する。しかし、単一の微小出血のみをCAAの指標とすることは、非アミロイド性微小出血を誤ってCAAとしてしまう可能性がある。微小出血は高血圧性微小出血や感染性心内膜炎でも発生することがあるが、これらの病態では解剖学的な分布がやや異なる傾向にある。

 CAAの診断における役割に加えて、gradient-echo MRIで複数の微小出血が認められると、予後に関する情報が得られる可能性がある。原発性脳葉出血の連続した94人の生存者を対象とした研究では、ベースラインのgradient-echo MRIで1回、2回、3~5回、6回以上の出血を認めた患者の3年累積再発リスクは、それぞれ14%、17%、38%、51%であった(カテゴリーの増加ごとにハザード比1.7、95%CI 1.2~2.4)。また、出血の数が多いほど、将来の認知障害、機能的自立の喪失、死亡のリスクが高くなることも予測された。別の研究では、高齢者における多発性脳葉微小出血の偶発的な所見は、脳葉微小出血のない人に比べて脳卒中関連死のリスクが7倍と関連していることが明らかになった。

病理学的検査

 脳生検がCAAの診断のために行われることは、CAAに関連した炎症の場合を除いてまれである。

 高齢の成人患者の採取した血腫標本、およびそれに付随する軟膜または実質組織は、日常的にcongo red染色またはβアミロイド免疫染色を用いてCAAの検査を行うべきである。死後モデルからのデータに基づいて、CAA関連出血を起こした脳の組織ブロックのほぼすべてがある程度のCAAを示しており、平滑筋層の完全なアミロイド置換や血管破壊の出現などの進行した病変の証拠を示すことが多い。進行病変の徴候は、無症状の高齢者脳の単一組織標本ではまれである。したがって、病理所見の存在は、出血を引き起こすのに十分な程度の重度のCAAであることを示唆している。

その他の検査

 出血傾向がCAAによる出血の原因または一因となることがあるため、出血性疾患の評価(血小板数、プロトロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間)は、ICHを有するすべての患者に実施すべきである。

 アルツハイマー病では、脳脊髄液(CSF)アミロイドβ42およびβ40タンパク質のレベルの低下が認められる。ある研究では、CAA患者ではこれらのレベルがさらに大きく低下していることが明らかになった。総タウ値の軽度の上昇と合わせて、脳脊髄液検査はCAA患者を健常者と高い精度で区別した。同様の結果は、独立した研究でも得られている。

 βアミロイドに結合するリガンドである11C-ピッツバーグ化合物B(PIB)を用いたPET検査では、CAA関連出血患者では正常対照者と比較して取り込み量が増加していることが示された。アミロイドリガンドflorbetapirの別のPET研究では、CAA患者では高い保持率を示したが、高血圧に関連した脳内出血では認められなかった。アルツハイマー病患者と比較して、CAA患者ではPIBの結合中央値が低く、その分布が異なる可能性がある。現在および将来のCAA患者における出血性病変は、PIBによって検出されたアミロイドの濃縮された局所領域に優先的に発生するようである。CAAにおけるアミロイドイメージングの潜在的な役割を定義するためには、さらなる研究が必要である。

 散発性CAAにおける遺伝子検査の臨床的役割はまだ明確に定義されていない。特にAPOE遺伝子型は、ε2とε4対立遺伝子が一部の患者にしか存在しないため、CAAの診断には感度も特異性もない。アルツハイマー病はCAAでは比較的一般的であるが、CAA患者のうち、最初の出血以前に認知症の臨床病歴を有する患者は約25%しかいないようである。したがって、認知症はCAAの診断基準には含まれていない。

鑑別診断

 非外傷性脳葉出血の他の原因としては、以下のようなものがよくみられる。

  • 高血圧性脳葉出血の拡大
  • 虚血性脳卒中の出血性転化
  • 動静脈奇形(AVM)
  • 出血性腫瘍

 CAAとこれらの疾患との鑑別は、臨床環境(例:ほとんどのAVM関連の最初の出血は35~40歳以前に発生する)およびX線写真の外観に依存する。gradient-echo MRIは、以前の出血の有無と分布を確認することにより、この点で有用である。もう一つの有用な研究は、基礎となる血管奇形または腫瘍を除外するために、初発出血の2~3ヵ月後にMRIを実施して追跡検査を行うことである。

 多発性微小出血は、中枢神経系血管炎、高血圧性脳症、多発性海綿状奇形、凝固異常でも見られることがある。これらの疾患は一般に、臨床的状況および微小出血の分布によってCAAと区別できるが、微小出血は通常、CAAのような解剖学的パターン(皮質領域または灰白色領域への限局)をたどることはない。

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