アルツハイマー病における行動・心理症状(BPSD)まとめ

アルツハイマー病のBPSD

 アルツハイマー病(AD)の行動・心理症状(BPSD)はこれまで認知症末期の症状と考えられていました。しかし、最近の調査で認知症初期、軽度認知障害(MCI)でもみられることが判明しました。BPSDは認知症者・介護者とも負担の大きい症状で、介護施設入所までの期間を短縮させます。しかしBPSDの評価、対応法はまだ十分確立されていません。今回、アルツハイマー病でみられるBPSDのレビューをまとめました。

Alzheimers Dement. 2011 Sep; 7(5): 532–539. doi: 10.1016/j.jalz.2011.05.2410

アルツハイマー病の行動・心理症状(BPSD)の対応まとめ

 非薬物的介入から始め、効果が見られない時、症状が重度のときに薬物的介入を検討する。

睡眠障害

 認知症者の25~50%が重大な睡眠障害を持ち、75%近くが日中に長時間睡眠をとっている。光療法、認知行動療法が有効。ADに対するメラトニンの有効性は確立されていない。

焦燥性興奮・攻撃性

 認知症者の約20%、介護施設では約50%の人にみられる。焦燥性興奮・攻撃性に至る前の「動揺」の原因を取り除くことが大事。非薬物的介入は、音楽療法、マッサージ療法、介護者教育が有効の報告あり。薬物的介入は、カルバマゼピン(テグレトール®)、シタロプラム(レクサプロ®)、リスペリドン(リスパダール®)、メマンチン(メマリー®)で効果あり。バルプロ酸(デパケン®)は焦燥性興奮に対して効果が証明されなかった。

アパシー(無気力)

 4週間の意欲の低下と定義される。目標に向けた行動の低下、目標に向けた認知活動の低下、感情の低下がみられる。無気力と遂行機能障害の間には重複がみられており、両者は視床-前頭前野-皮質下回路の機能障害が関連している。薬物的介入は、ドネペジル(アリセプト®)、メチルフェニデート(リタリン®)、アマンタジン(シンメトレル®)、モダフィニル(モディオダール®)が有効の報告あり。

精神病(幻覚・妄想)

 ADで高頻度にみられる。幻覚が軽度で動揺がみられない場合は治療を必要としない。しかし妄想を伴う時は焦燥性興奮・攻撃性に移行する場合があるので介入が必要。リスペリドン(リスパダール®)で改善の報告があるが、効果は高くない。

要旨

 神経精神症状(NPS)は、アルツハイマー病や関連する認知症の中心的な症状です。以前は、認知症末期の人々に現れる症状と考えられていましたが、現在では、これらの症状は認知症のごく初期や軽度認知障害の前期に現れることが知られています。何十年にもわたる研究にもかかわらず、NPSの信頼できる治療法は発見されておらず、普及している治療法は、これらの薬剤を使用している人にとって顕著なリスクを伴うものです。2010年春には、アルツハイマー病のNPSについて知られていることを再検討し、分類や基礎となる神経病因と脆弱性について議論し、治療法を調整するための新たな推奨事項を策定するために、アルツハイマー病協会の研究会議が招集されました。

背景

 アルツハイマー病(AD)は認知機能障害が主体と考えられていますが、ADと診断されたほぼすべての人が、何らかの段階で神経精神症状(NPS)を発症します。NPSの頻度は一般集団よりもADおよび軽度認知障害(MCI)の人の方がはるかに高いことが示されています。すべてのNPSのうち、MCIおよび初期AD患者で最も頻繁に観察される症状は、抑うつおよびアパシー(無気力)ですが、MCIおよびADのすべての段階において、言語的および身体的な動揺性の発生率も高いです。病気が進行すると、妄想、幻覚、攻撃性がより多くなりますが、無気力は、ADのすべての段階を通して最も持続的で頻度の高いNPSです。さらに、サーカディアンリズムは、正常加齢と比較して障害されるようになります。

 ADの経過におけるNPSの予後の重要性は過小評価されるべきではありません。MCIの人はうつ病を持っている場合、ADへの進行率がはるかに高く、軽度の行動障害を持つ人は正常な認知力を持っていても認知症を発症する可能性が高いです。また、焦燥性興奮、アパシー、不安、脱抑制、多幸感、過敏性はうつ病よりもMCIとの関連性が強いかもしれません。

 また、NPSは日常生活機能、生活の質、施設入所までの時間短縮にも大きな悪影響を及ぼします。したがって、NPSは介護者にも大きな悪影響を及ぼします。

 NPSはどのように同定され、分類され、治療されるべきでしょうか?個々のNPSはしばしば集団化し、症状間で重複することがあるため、明確な症候群を定義することは困難でした。しかし、異なる集団を横断し、因子分析およびクラスター分析の手法を用いて、いくつかの症候群がかなり一貫して現れていることが分かりました。これらの症候群には、うつ病、精神病、無気力、多動・焦燥性興奮、睡眠障害、前頭葉症候群などが含まれることが多いです。これらの症候群の表現型は、その根底にある神経領域や回路の解明に役立ち、それによって神経病因の解明に光を当てることができる可能性があるため、これらの症候群をより明確にすることが重要です。その結果、ADの言語・記憶障害の根底にある脳領域とは異なる可能性のある神経病態についての洞察を得ることができます。一部の人が、遺伝学、医学的併存疾患、またはライフスタイルの選択に関連した特定のNPSを示すためにより多くの影響を受けやすいかどうか、またはこれらが特定の神経伝達システムの関与のレベルまたは前頭葉前部(例えば、前大脳辺縁系)の脳領域の萎縮と切断に関連しているかどうかは不明です。NPSに関する限られた横断的研究は、上記のすべてが役割を果たしている可能性を示唆しています。これらの生物学的基盤をさらに理解することは、介護者の対処能力を向上させ、より標的を絞った薬物治療や非薬物的管理技術を開発する機会を提供します。本論文の焦点は、ADとMCIのNPS症候群の理解と治療に役立つ可能性のある横断的な生物学的パラメータにあります。

表現型の測定

 「ADの精神病」と「ADのうつ病」を除いて、認知症におけるNPSのコンセンサス診断基準はほとんどありません。Neuropsychiatric Inventory(NPI)は最も広く使用されているNPS尺度ですが、いくつかの欠点があります。研究では、まだ有効性が確認されていないサブスケールが一般的に使用されています。また、NPIは臨床面接中に得られた介護者の入力に基づいており、臨床医の判断を評価に織り込むことができません。Neuropsychiatric Inventory Clinician (NPI-C) Ratingは、このような欠点に対処するために開発されました。NPI-Cは観察可能な行動データに基づいており、認知症患者に特化したものです。NPI-Cは、既存の19のNPS尺度を包括的に見直し、既存のNPIドメインに分類された新しいNPI項目を作成した後に開発されました。発声異常は新しいドメインとして追加されましたが、オリジナルのNPIの焦燥性興奮/攻撃性ドメインは分割され、NPI-Cは合計14のドメインとなりました。NPIとは異なり、NPI-Cでは各ドメインおよび潜在的にドメイン内の各小質問を評価することができます。介護者と患者は各項目の頻度、重症度、苦痛を評価し、臨床医は面接と追加のチャート情報に基づいて総合的な評価を行います。

臨床現象学と病態生理学

 妄想は、眼窩前頭前野のムスカリン受容体の増加と関連しています。PET解析により、妄想と脳の右前頭前野におけるグルコース代謝の低下との間に相関があることが明らかにされています。洞察力の低下は、認知症者の妄想の可能性を高めます。実際、PET研究では、妄想と洞察力低下のエピソードの間に代謝低下を示す脳領域が重複していることが示唆されています。PETで測定されたグルコース代謝の変化はまた、複数の脳領域が関与しています。ADの不安、アパシー、焦燥性興奮、および脱抑制と関連していました。これらの研究からNPSの基礎となる病理学が主に皮質であるということです。いくつかの症状は、脳の特定の領域にリンクすることができますが、他のものは、より広範な代謝変化に関連付けられています。

 特定の脳内受容体に対する新しいPETイメージングリガンドは、個々のNPSに寄与する特定の機能不全ネットワークを特定するのに役立つかもしれません。例えば、ドーパミン受容体の利用は、妄想やコリン作動性結合不全を有するAD/MCI患者で高く、感情の鈍化や感情の引きこもりなどのNPSと相関しています。興味深いことに、ある研究では、コリンエステラーゼ阻害薬による治療は代謝率を増加させ、NPSの低下と関連していました。

分類と鑑別

 ADにおけるNPSを適切に分類し、特徴づけるためには、主に2つの臨床目的があります。一つは、ADと他の疾患との診断を可能にすることです。2つ目は、AD患者のサブグループを同定することです。ADにおけるNPSおよびその症候群は、他の精神疾患と区別するのに役立つ表現型特性を有することができます。例えば、妄想内容や幻覚の種類は統合失調症とは異なります。さらに、症状パターンは、他のタイプの認知症、例えば、多幸感がADよりも多い前頭側頭側頭変性症とある程度区別されることがあります。

 精神障害の診断と統計マニュアル(DSM)IIIでは、認知症を一次診断として分類し、せん妄や妄想の存在に基づいて小分類しています。また、無気力、引きこもり、被害妄想、過敏性などの人格変化を起こす可能性があることも指摘しています。DSM-IVはまた、せん妄、妄想、行動問題などの行動に基づいて、ADやその他の認知症を小分類しています。DSM-IVの改訂版では、ADは単に行動障害を伴うか伴わないかのどちらかであると記載されました。

末期ADにおけるNPS

 いくつかの研究では、MCIと診断された人にNPSが多いことが報告されています。さらにMayo Clinic Study of Agingのデータにより、集団ベースのサンプルでも同様のことが確認されました。この研究では、300人以上のMCI症例と1500人以上の対照群を調査し、NPIによって判断される焦燥性興奮、不安、アパシー(無気力)、妄想、抑うつ、脱抑制、過敏性の有無について、MCIと対照群の間に有意な差があることが明らかになりました。この設定では、アパシー、不安、焦燥性興奮、抑うつ感の違いがMCI者と対照者を最も明確に区別していました。

 縦断的な発生率と介入研究により、NPSを有する健常高齢者がMCIを発症するリスクが高いかどうか、また、これらの症状を治療することでMCIや認知症への進行を予防または遅らせることができるかどうかを検討することが可能です。いくつかの研究では、MCIと診断された人と対照者の認知症への進行に対するNPSの影響が取り上げられています。結果はまちまちですが、行動症状の存在が認知症のリスクを高める可能性があることが示唆されています。これらの知見は、MCIと診断された3600人以上の参加者を有するNational Alzheimer’s Disease Coordinating Centerのデータベースから、より大規模なサンプルセットを用いた最近の解析によっても裏付けられています。このデータは、NPI-Qによって判断されるNPSは、一般的に認知症のリスクが高く、さらにADや前頭側頭葉変性症のリスクも高いことを示しています。具体的には、このMCIコホートでは、それぞれのNPI-Qサブドメインで妄想、焦燥性興奮、抑うつが指摘されると、より急速に認知症への進行がみられます。

 MCIにおけるNPSの研究は、認知症の進行に伴ってNPSがどのように変化し、進化していくのかを理解するための基礎を提供できる可能性があります。The Development of Screening Guidelines and Criteria for Predementia Alzheimer’s disease studyは、ADの早期診断のためのスクリーニングガイドラインと臨床基準を開発するためのヨーロッパ共同研究です。この研究はプロスペクティブな多施設コホート研究で、ベースライン後の3年間の追跡調査で再評価されたMCI患者800人以上が登録されています。約20%が認知症に進行しました。このデータは、不安がAD進行の危険因子である可能性を示唆しています。不安はAβ42および総タウの異常な脳脊髄液レベルとも関連していました。他のNPIドメインのデータは説得力に欠けるものでした。しかしながら、併存疾患との相互作用の兆候はあります。英国のCognitive Function and Ageing Studyでは、うつ病単独でも高血圧でも認知症の危険因子にはなりませんでしたが、これらの変数を組み合わせると認知症のリスクが2.5倍に増加することが示されました。英国ニューカッスルの晩期うつ病コホートでは、白質病変と同様に、マーストリヒト高齢化研究でもうつ病は認知と密接に関連していました。このデータは、認知機能の低下と認知症への進行に影響を与える上で、うつ病と血管病理の間に相互作用がある可能性を示唆しています。

 他の研究では、糖尿病とうつ病および/またはアパシーの組み合わせが認知症のリスクを高めることが示されています。うつ病、アパシー、または他のNPSの存在をADの診断基準に組み入れることは検討に値します。これらの症状を治療することで、認知症の進行を遅らせることができるかもしれません。例えば、向精神薬はシグナル伝達経路に影響を与え、脳内の神経栄養や神経保護機構を強化する可能性があります。抗精神病薬は、一部の認知症患者に有害であることが明らかになっているため、最良の選択とは言えないかもしれませんが、ほとんどの抗うつ薬は比較的安全です。また、ガランタミンとメマンチンの両方の治療は、認知障害のある人のNPI合計スコアと特定のNPIサブドメインの悪化を遅らせるというデータも示唆しています。このデータは、NPSが危険因子であるだけでなく、疾患進行のマーカーである可能性を示唆しています。

NPS管理のための有効性試験と非薬物的アプローチ

 神経疾患におけるNPSの治療には長い歴史があり、脳炎のペニシリンに始まり、より最近の非定型抗精神病薬に至るまで、様々な治療法が試みられています。認知症では多くの異なる治療法が試験されてきました。認知症を対象とした抗精神病薬の臨床試験も同様のモデルに基づいており、6週間から12週間の治療をプラセボ群で比較評価しています。いずれの試験も同じような結果となっており、せいぜいプラセボと比較してわずかな改善しか得られていません。例えば、リスペリドン(リスパダール®)はアルツハイマー病評価尺度のBehavioral Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scaleで精神病の改善を示していますが、プラセボよりはわずかに改善しているにすぎません。他の抗精神病薬も同様の結果を示しているか、陰性です。National Institute of Mental Health Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer’s Disease studyでは、これらの抗精神病薬はプラセボと比較して全体的にはほとんど効果がないことが示されました。実際、これらの薬物は認知症者に有益であるのと同様に、認知症者に有害である可能性が高いです。認知症者における抗精神病薬の休薬試験では、プラセボと比較して有意な効果は認められず、抗精神病薬を継続して服用する必要はないことを示唆しています。

 認知症におけるNPSの非薬物的治療には潜在的な利益があることが示唆されています。環境や根本的な医学的誘因を標的とすることは、行動症状の軽減に役立つ可能性があります。例えば、音楽は入浴時の動揺を軽減するという良い証拠があります。運動や楽しい体験は抑うつ状態を軽減し、活動は興奮状態にある人の拘束の必要性を減らすことができます。しかし、このような研究のほとんどは、期間が短く、サンプル数と効果の大きさが小さいものです。より大きなランダム化試験では、家族・介護者訓練がAD患者の行動を改善できることがわかっています。しかし、非薬物的治療が病理学的治療とどのように関連しているかはまだ不明です。例えば、能力が再調整されたために、人々はストレスに苦しむことが少なくなるかもしれません。認知症、認知症のサブタイプ、行動療法との関係をさらに研究する必要があります。

特定の症候群の治療法を開発するためのステップ

 睡眠障害はAD患者の最も一般的な行動障害の一つであり、25~50%が重大な睡眠問題を抱えており、75%近くが日中に長時間睡眠をとっています。睡眠障害は介護者の過剰な負担を引き起こし、介護者と認知症者の両方に認知や社会的孤立に悪影響を及ぼします。睡眠障害の測定は困難な場合があります。介護者の報告は信頼性に欠けることが多く、実験室での睡眠ポリグラフ測定は単純なものではありません。睡眠段階に関する情報が得られない場合もあるが、広く利用できるようになってきています。サーカディアンリズムを同調させるための光治療は、夜間の睡眠を改善し、日中の睡眠を減少させることで、ランダム化比較試験で有益であることが証明されています。メラトニンは有用性が認められていません。不眠症に対する認知行動療法も夜間の覚醒度を低下させます。

 焦燥性興奮/攻撃性はADの一般的な行動症状です。地域社会の認知症患者の約20%、介護施設では約50%の人にみられます。治療の第一線は、可能な限り動揺の原因を取り除くことです。音楽やマッサージ療法、介護者教育などの心理的・社会的治療が有効ですが、極端な場合には薬物療法が必要となることもあります。抗精神病薬には中程度の効果がありますが、脳血管イベントや死亡率の増加などの重大な副作用もあります。カルバマゼピンは3つの小規模試験で有意な有用性を示しましたが、バルプロ酸は有用性が証明されていません。抗うつ薬のシタロプラム(レクサプロ®)は、焦燥性興奮の治療において非定型抗精神病薬のリスペリドンと同等の有効性が示されています。他のいくつかの抗うつ薬は、焦燥性興奮には有用ではないことが明らかにされています。メマンチンを服用している人の中で焦燥性興奮を発症する人は少ないです。メマンチンがすでに動揺している人に効果があるのか、それとも動揺するのを防ぐのかは明らかではないため、現在進行中の試験が待たれています。今後の研究では、重症度の低い動揺に対する心理社会的介入、最も重症な症例に対する短期投薬、この2つの組み合わせ、またはほとんどの参加者に対する逐次的アルゴリズムに焦点を当てるべきです。

 AD患者におけるうつ病の診断と治療は複雑です。アパシーやADとは無関係の晩期うつ病とかなりの重複があることが多いです。最近のメタアナリシスでは、抗うつ薬は晩期のうつ病に強い影響を与えないことが示唆されています。同様に、Depression in Alzheimer’s Disease Study-2試験では、AD患者のうつ病に対するセルトラリン(ジェイゾロフト®)の効果は認められませんでした。パーキンソン病における選択的セロトニン再取り込み阻害薬のうつ病に対する有効性も確立されていません。しかし、三環系抗うつ薬やドパミンアゴニスト(プラミペキソール)などの治療は、パーキンソン病のうつ病に対して一定の有効性を示しています。

 精神病はAD患者ではよくみられます。いくつかは軽度で、あまりストレスを感じることなく自然に経過していますが、妄想を伴うものは重篤で、患者と介護者の両方にとって危険になることがあります。医師が治療を開始すべきかどうか、またいつ治療を開始すべきかについては、症状の頻度や重症度によって異なります。現在、認知症の精神病の治療に用いられている非定型抗精神病薬は、有効性が限られており、最後の手段としてのみ使用すべきです。これらの症状のいずれかを治療しても、全体的にはわずかな効果しか得られない可能性が高いです。認知症における精神病の病態生理をよりよく理解する必要があります。

 無気力(アパシー)はAD患者における最も多く持続的なNPSです。アパシーは、以下の2つのいずれかを伴います。少なくとも4週間の意欲の低下と定義され、目標に向けた行動の低下、目標に向けた認知活動の低下、感情の低下がみられます。無気力と遂行機能障害の間には多くの研究で重複がみられており、両者は視床-前頭前野-皮質下回路の機能障害に関連しているため、根本的な因果関係を明らかにするのに役立つかもしれません。ドネペジルは、中等度から重度のAD患者においてアパシーを軽減することが示されています。メチルフェニデート(リタリン®)は、いくつかの小規模非対照試験と1つの対照試験で有効性が示されており、60人の参加者を対象とした大規模試験で追跡調査が行われています。他のさまざまな薬物(アマンタジン(シンメトレル®)、d-アンフェタミン、およびモダフィニル(モディオダール®))は、一定の効果を示しています。選択的セロトニン作動性再取り込み阻害薬はアパシーに寄与する可能性があります。この分野の課題の1つは、認知症におけるアパシーを対象とした臨床試験が比較的少ないことです。多くのNPSと同様に、画像データは影響を受ける脳の領域をピンポイントで特定するのに役立つかもしれません。

 ADにおけるアパシーは、前帯状皮質と左補助運動野の灰白質萎縮と関連しています。ADとアパシーの人はまた、より多くの白質肥厚と、異なる領域の血流の減少と上昇の混合パターンを持っており、それによって脳が減少した血流を補おうとしている可能性が示唆されています。認知症やアパシーの人では、d-アンフェタミンに対する反応が鈍くなることも示されており、脳の報酬系に問題があることが示唆されています。現象学、神経画像学、薬理学をよりよく理解することで、認知症の無気力症に対する治療アプローチを最適化することができるかもしれません。

 認知症の遂行機能障害症候群も治療の対象となる可能性があります。遂行機能障害症候群は、前頭皮質下層ループ機能に影響を及ぼす急性脳損傷を受けた人に多くみられますが、退行性認知障害のある人にも出現します。実行障害、感情的無関心、不注意、過剰で不適切な冗漫さ、社会的不適切さ、衝動性などが特徴です。NPI-Cの関連領域には、脱抑制、異常な行動、異常な発声、および攻撃性があります。前頭皮質に由来する3つの特定の「行動」ニューロン回路のいずれかの障害は、遂行機能障害症候群の一因となる可能性があります。これらの回路は、ドーパミン作動性、ノルアドレナリン作動性、アセチルコリン作動性、およびセロトニン作動性の入力を含む神経伝達物質経路の上昇によって調節されますが、いずれも治療に有用な標的であることが判明しています。例えば、ドーパミンの増強は、少数の認知症患者で忍耐行動を緩和しました。また、病態生理や脳画像の研究は、遂行機能障害の神経病理学的な解明にも役立つはずです。

結論と提言

  ADにおけるNPSの評価に関しては、新しいNPSツールは標準的な方法論で開発され、少なくとも表面的な妥当性があることが示される必要があります。受け入れられる主要な二次指標は、一次指標で評価された主要な症状領域を単純に再現するのではなく、別の領域、例えば、機能的能力の改善を対象としたものです。

 現在のところ、AD患者のNPSに有用な薬剤は非常に少ないです。抗精神病薬はおそらくNPSに最も広く使用されていますが、その有効性はせいぜいわずかで、重篤な副作用の可能性が懸念されています。新たに浮上してきている主な疑問には以下のようなものがあります。NPSの評価は改善できるのか?神経精神疾患は認知症の危険因子であり、そのような疾患を標的とすることで認知症リスクを軽減できるのか?これらの症候群やその治療の成功は認知症の経過を変えるのか?既存の治療法の有効性と安全性は?また、より安全で効果的な薬剤は開発できるのか?です。