アルツハイマー病患者におけるうつ病の特徴と診断まとめ

アルツハイマー病とうつ病

 うつ病はアルツハイマー病患者で、アパシーに次いで多い行動・心理症状(BPSD)です。高齢発症のうつ病との鑑別が困難で、診断評価ツールも十分確立していませんが、頭部MRI、SPECTなどの機能画像検査で鑑別できることがあります。今回、アルツハイマー病患者におけるうつ病の特徴と診断をまとめました。

Neurol Ther. 2019 Dec;8(2):325-350. doi: 10.1007/s40120-019-00148-5.

要旨

 認知機能障害と実行機能障害はアルツハイマー病(AD)の特徴であるが、ADに伴う精神神経症状は障害の発生率を高め、患者とその介護者の生活の質に深く影響する。今回、AD患者のうつ病の診断と管理における実践的な指針を提供する。アパシーに次いで、うつ病はADにおける2番目に多い神経精神症状である。晩期うつ病(LLD)の診断は、AD患者では、大うつ病性障害の基準を満たしていない可能性があるため困難である。臨床的には、晩期うつ病と認知症は区別がつかないことがある。現在では、この2つの症状は関連していると考えられているが、病理学的機序は不明のままである。LLDは神経変性疾患の前駆症状である可能性が示唆されている。現在、うつ病の診断、重症度の評価、治療経過のモニタリングに用いられている様々な老年精神医学的指標は不完全である。神経イメージングは、認知症とLLDの複雑な病態生理的関係を理解するための有望な手段であり、バイオマーカーに基づく診断と治療の追求をサポートする。

背景

 アルツハイマー病(AD)は認知症の中で最も多い疾患である。この疾患は現在560万人のアメリカ人が罹患していると推定されており、2050年までには1600万人近くに増加すると予想されている。認知症の特徴である認知機能障害が最も強調されているが、この疾患に関連する精神神経症状は障害の発生率を高め、患者とその介護者の生活の質を著しく低下させる。

 神経精神症状(NPS)は、ほぼすべてのAD患者(97%)に影響を与える。これらの症状は、日常生活動作の障害、生活の質の低下、早期の施設入所、病気の進行の加速、死亡率の増加、介護者のストレス、介護費用の増加と関連している。

 アパシーとうつ病はアルツハイマー病におけるNPSの最も多い症状である。うつ病の診断、重症度の評価、治療の進捗状況のモニタリングには多くの老年精神医学的指標が利用できるが、これらの指標は不完全なままである。さらに、多くの薬物的および非薬物的介入がAD患者のうつ病に使用されている。今回のナラティブレビューの目的は、AD患者のうつ病の診断と管理における実践的なガイダンスを提供することである。ナラティブレビューのデータは、”depression”、”Alzheimer’s disease”、”dementia”、”neuropsychiatric symptoms”、”behavioral and psychological symptoms in dementia “という用語を使用して、MedlineとPubmedデータベースから編集した。データ収集期間は2019/2/1~2019/5/15である。

倫理ガイドラインの遵守

 この論文は、過去に実施された研究に基づいており、筆者のいずれかが行ったヒトの参加者や動物を用いた研究は含まれていない。

アルツハイマー病患者のうつ病について

 うつ病は、AD患者における最も多いNPSとしてアパシーに次ぐ症状である。うつ病は軽度認知障害(MCI)の段階で多く見られる。57件のメタアナリシスでは、MCI患者のうつ病有病率は32%であり、地域社会(25%)のサンプルより、クリニック(40%)で有病率が高いことが明らかになった。

 うつ病は、正常な認知からMCIへの進行、およびMCIから認知症への進行の予測因子でもある。ある研究では、集団ベースのAD研究では患者の16%、病院ベースの研究では患者の44%がうつ病に罹患していることが示された。うつ病はADの初期症状である可能性があるという証拠がある。うつ病におけるMCIの存在は、ADの後の発症を予測することが示されている。

 ADとうつ病の患者は、うつ病のない患者よりも重度の神経病理(タウ、アミロイド、血管障害)を有している可能性があり、セロトニン受容体およびセロトニントランスポーター結合のより重度の喪失を示しており、これは治療に意味を持つかもしれない。

 晩発性うつ病の高齢者は、血管危険因子(脳血管疾患の既往歴を含む)を有する可能性が高い。白質病変や白質脳症などの神経画像所見、特に前頭葉-線条体および前頭葉-辺縁系の脳経路に影響を及ぼすものは、晩期うつ病患者によくみられる。AD患者におけるうつ病発症の他の危険因子には、うつ病の既往歴、ApoE4陽性、うつ病の家族歴、女性がある。β遮断薬、コルチコステロイド、ベンゾジアゼピン系などの特定の薬物の使用や、ドーパミンアゴニスト、覚せい剤、抗痙攣薬、ホルモン調節薬、プロトンポンプ阻害薬、H2ブロッカー、スタチン系薬剤または脂質低下薬、ジサイクロミンなどの抗コリン薬の長期暴露もまた、うつ病を発症する可能性を高める。

 認知症の病期もうつ病発症のリスクに影響を与える可能性がある。Forsellらは、ADが軽度から中等度の認知症に進むにつれてうつ病の発症頻度が高くなり、重度の認知症では発症頻度が低くなることを示唆している。しかし、Lyketsosらは、軽度・中等度・重度のADの段階間で大うつ病と軽度のうつ病の頻度に有意な差はないことを発見した。StarksteinらとLopezらは、重度の認知障害を持つAD患者では、軽度または中等度の認知障害を持つ患者よりも大うつ病の頻度が低いことを発見した。これらの違いは、ADの文脈でのうつ病の診断に関わる課題と関連しているかもしれない。

うつ病の診断

有病率

 患者の約52%が60歳以上でうつ病の初発を経験している。いくつかの疫学研究によると、大うつ病の有病率は75歳以上の患者で4.6%~9.3%であり、85歳以上の患者では27%に増加する。

 高齢者、特にADの影響を受けている患者におけるうつ病の診断は、さらなる課題によって複雑になっている。高齢患者は、大うつ病性障害の診断と統計マニュアル(DSM)-5の大うつ病性障害の基準を完全に満たしていない場合がある。高齢者はしばしば抑うつ気分を報告せず、代わりに不眠症、食欲不振、治療抵抗性疼痛症状、疲労などのあまり特異的でない症状を呈する。高齢患者、特に女性は、ADの症状と重なる自律神経症状や認知機能障害を有することがある。うつ病を示唆するいくつかの特徴には、頻繁な診察または医療サービスの利用、疼痛、疲労、不眠、頭痛の持続的な報告、睡眠または食欲の変化、原因不明の胃腸症状、社会的孤立と依存の増加の徴候がある。また、高齢者は、重度ではないうつ病を、生活上のストレス因子に対する許容できる反応として、あるいは老化の正常な部分として否定することもある。

うつ病の影響

 晩期うつ病(LLD)は、診断・治療が不十分なままであり、晩期になると罹患率と死亡率が高くなることと関連している。認知的、社会的、身体的障害の発生率と、それに伴う自立度の低下は、うつ病に苦しむ高齢者の生活に大きな影響を与える。重度のうつ病の高齢者患者は、うつ病でない患者と比較して死亡率が高い(性別、既往の慢性健康問題、社会経済的状態、体力を調整)。

診断基準

 2001年に、国立精神保健研究所は専門家を招集し、ADにおけるうつ病の診断基準の暫定基準(NIMH-dAD)を開発した。これらの基準は、いくつかの修正を加えた大うつ病のDSM-IV基準から導き出された。うつ病の診断に必要な症状の数は5つから3つに減少した。抑うつ症状の持続時間と頻度も減少した。症状は、DSM-IVでは少なくとも2週間「ほとんど毎日」症状が出現することが要求されていたのに対し、同じ2週間の期間内に出現すればよい。思考力や集中力の低下などの認知的な訴えは除外された。無気力症の基準は、社会的活動やその他の活動に関連した感情や快楽の低下に焦点を当てるように修正された。また、ひきこもり、社会的孤立、過敏性など、この集団に特有の症状が新たな症状として追加された。これらの変更は、AD患者のうつ病の臨床的特徴をよりよく反映していると考えられていた。

National Institute of Mental Health Diagnostic Criteria for Depression in AD(NIMH-dAD)

A. 以下の症状のうち3つ(またはそれ以上)が同じ2週間の間に存在し、以前の機能から変化している必要がある。症状のうち少なくとも1つは、(1)気分が落ち込んでいる、(2)ポジティブな感情が低下しているかのいずれかでなければならない。

  1. 臨床的に有意な抑うつ気分
  2. 社会的接触や通常の活動に反応して、ポジティブな感情や喜びが減少する
  3. 社会的孤立またはひきこもり
  4. 食欲の乱れ
  5. 睡眠の乱れ
  6. 精神運動の変化
  7. 易怒性(易刺激性)
  8. 疲労またはエネルギーの喪失
  9. 無価値感、絶望感、または過剰または不適切な罪悪感
  10. 死の反復的な思考、自殺念慮、自殺企図または未遂

B. アルツハイマー型認知症(DSM-IV)の基準をすべて満たしている。

C. 症状が臨床的に重要な苦痛や機能の障害を引き起こす。

D. 症状はせん妄の経過中で発生するものではない。

E. 症状が物質(薬物)の直接的な生理作用によるものではないこと

F. 大うつ病性障害、双極性障害、死別、統合失調症、統合感情障害、アルツハイマー病の精神病、不安障害、物質関連障害(薬物依存)など他の病状では説明がつかない。

 Tengらは101人の患者のコホートを評価し、NIMH-dAD基準およびDSM-IV Axis I DisordersのStructured Clinical Interviewを用いて、ベースライン時および3ヵ月後にうつ病と診断した。抑うつ症状は、Cornell Scale for Depression in Dementia(CSDD)、Geriatric Depression Scale(GDS)、Neuropsychiatric Inventory Questionnaireを用いて評価した。NIMH-dAD基準を使用することで、研究者らは他の確立されたうつ病の評価ツールを適用した場合よりも、より高い割合のAD患者を抑うつ状態であると同定することができた。これらの結果は、別の診断ツールの面接を用いて収集したデータからNIMH-dAD診断を補完した先行研究の結果と一致している。

うつ病のバリエーション

 老年期うつ病性障害、特にDSM-5に対する既存の基準の妥当性は引き続き疑問視されている。データは、若年者と高齢者におけるうつ病の臨床症状には質的な違いがあり、高齢者におけるうつ病の異なる症状は、現在のうつ病の尺度では十分に評価されていないことを示唆している。これらの違いは、認知障害のある高齢者ではさらに増強される。

 AD患者と認知的に正常な高齢者との間で大うつ病の特徴を比較した研究では、いくつかの有意差が指摘された。AD患者は、認知機能低下と優柔不断が多く、睡眠障害、無価値または過度の罪悪感の感情はより少なくみられた。しかし、AD患者では、妄想や幻覚などの精神病症状の発現率が高いことが指摘された。また、より進行したAD患者では、精神運動性の動揺/遅延、疲労/元気消失の割合が高くなる傾向があった。

 老年期うつ病の認知プロファイルの多様性はまた、この症候群が慎重な神経精神医学的評価と治療計画を必要とする異質な障害であることを示唆している。高齢者におけるうつ病のさまざまな症状を定義し、分類する試みが行われてきた。いくつかの高齢者特有のうつ病の亜種が提案されている。そのうちの1つである「depletion syndrome (枯渇症候群)」は、絶望感、食欲不振、死への思い、興味の欠如を特徴とする。もう一つのバリエーションは、「depression-executive dysfunction syndrome (抑うつ-実行機能障害症候群)」である。この症候群では、言語の流暢性、命名、開始/持続性の測定において認知能力が障害される。精神運動遅滞およびアパシーが含まれるが、自律神経症状、焦燥性興奮、罪悪感は、他のタイプのうつ病に比べて重症度が低い。

診断評価ツール

 体系化された医療面接が診断の基礎であることに変わりはないが、うつ病の診断、疾患の重症度の評価、治療経過のモニタリングに役立つ様々な老年精神医学的尺度が開発されている。

 一般的に、現在の検査尺度は、高齢者に見られるうつ病の特徴を多くしたが、depletion syndromeを過小評価していることがわかった。したがって、現在の検査法は老年期うつ病の最も多いサブタイプを測定していないため、高齢者のうつ病を過小評価している可能性がある。

 利用可能な老年精神医学的検査の多くは依然として不完全である。高齢者に使用されているほとんどの既存のうつ病自己報告尺度(例:Beck Depression Inventory-II(ベックうつ病評価尺度)、Center for Epidemiologic Studies Depression Scale(CES-D)、Zung自己評価うつ病尺度)は、高齢患者の視覚障害や認知障害のレベルを考慮していない。ある種のうつ病評価尺度の妥当性は、Mini-Mental State Examination(MMSE)スコアが15以下の患者ではかなり低下する。

 GDSおよびCornell Scale for Depression in Dementia (CSDD)は高齢患者で使用するために特別に開発されたもので、身体的項目が少ないが、現在高齢者に使用されているほとんどの既存のうつ病評価尺度は、若年者集団で開発され、妥当性が確認されている。現在の自己報告式評価ツールでは、老年期うつ病のサブタイプを区別するものはない。

 現在、高齢者に使用されている自己報告式うつ病尺度のほとんどは、例えばBeck Depression Inventory-IIのように、身体症状の項目を含んでいる。抑うつ症状と身体的状態の間にかなりの重複がある場合、身体的疾患を考慮に入れないと、そのような集団ではうつ病を過大評価する結果になることがある。この重複は治療効果の評価に影響を及ぼす可能性がある。

 認知機能障害のある患者もまた、介護者が報告した抑うつ症状を思い出すことができないか、あるいは自覚していないため、GDSのような患者中心のうつ病尺度では症状を過小報告している。GDSの信頼性はMMSEスコアが15未満になると低下するため、患者の認知状態が低下するにつれて、介護者からの入力がより重要になる。したがって、認知症患者では、CSDDのような介護者の意見を取り入れた評価ツールがより適切であるかもしれない。CSDDのスコアが12以上の患者は治療が必要であり、8以上の患者は綿密な経過観察と場合によっては治療が必要である。

GDS 15 (*はGDS5)

  1. 毎日の生活に満足していますか*.
  2. 毎日の活動力や周囲に対する興味が低下したと思いますか.
  3. 生活が空虚だと思いますか.
  4. 毎日が退屈だと思うことが多いですか*.
  5. 大抵は機嫌良く過ごすことが多いですか.
  6. 将来の漠然とした不安に駆られることが多いですか.
  7. 多くの場合は自分が幸福だと思いますか.
  8. 自分が無力だなあと思うことが多いですか*.
  9. 外出したり何か新しいことをするよりも家にいたいと思いますか*.
  10. なによりもまず,物忘れが気になりますか.
  11. いま生きていることが素晴らしいと思いますか.
  12. 生きていても仕方がないと思う気持ちになることがありますか*.
  13. 自分が活気にあふれていると思いますか.
  14. 希望がないと思うことがありますか.
  15. 周りの人があなたより幸せそうに見えますか.

 各項目について、「はい=1点」「いいえ=0点 」の2件法で回答する(項目1,5,7,11,13は逆転項目)

 得点範囲は、GDS5では0~5点、GDS15 では0~15点であり、得点が高いほどうつ状態であることを示す。カットオフポイントは、GDS5が2点、GDS15は5点とされる。

CSDD

CSDD

CES-D

  1. 1普段は何でもないことが煩わしい.
  2. 食べたくない.食欲が落ちた.
  3. 家族や友達から励ましてもらっても,気分が晴れない.
  4. 他の人と同じ程度には,能力があると思う.
  5. 物事に集中できない.
  6. 憂うつだ.
  7. 何をするのも面倒だ.
  8. これから先のことについて積極的に考えることができる.
  9. 過去のことについてくよくよ考える.
  10. 何か恐ろしい気持がする.
  11. なかなか眠れない.
  12. 生活について不満なくすごせる.
  13. 普段より口数が少ない.口が重い.
  14. 一人ぼっちで寂しい.
  15. 皆がよそよそしいと思う.
  16. 毎日が楽しい.
  17. 急に泣き出すことがある.
  18. 悲しいと感じる.
  19. 皆が自分を嫌っていると感じる.
  20. 仕事が手につかない.

 各項目について、「一週間で全くないかあったとしても1日も続かない=0点」「週のうち1~2日=1点」「週のうち3~4日=2点」「週のうち5日以上=3点 」の4件法で回答する(項目4,8,12,16は逆転項目)。

 得点範囲は,0~60点であり、点数が高いほどうつ状態が重いことを示す。カットオフポイントは原版に基づき、16点が妥当であることが検証されている。

 LLDの臨床像は認知症と区別がつかない。LLDと認知症との関連性についての認識は高まっているが、その病理学的機序については不明な点が多い。LLDは神経変性疾患の前駆症状であることを示唆する証拠が増えてきている。LLDと認知症を区別する能力は、特に疾患経過の初期段階では、神経生物学的システムの理解とともに、臨床治療に重要な意味を持つ。神経イメージングは、重複する可能性のあるこの2つの病態を解明するための有望な手段である。

 認知症、LLD、またはその両方を評価するために、構造的および機能的な様々なイメージング技術が研究や臨床の場で使用されている。臨床コンセンサス・ガイドラインでは、認知症の評価には、構造的原因や治療可能な原因を除外し、萎縮を評価するために、MRIまたはCTのいずれかの脳構造画像法を使用することを推奨している。ADの最も特徴的な構造イメージングバイオマーカーは海馬の萎縮である。しかし、この所見はADに特異的ではなく、他の神経変性疾患でもみられる。海馬の体積の減少は記憶力と関連している。

MRI

 LLDにおけるMRI形態学的研究では、対照群と比較して前頭側頭葉灰白質、海馬、海馬傍回、扁桃体、被殻、淡蒼球、視床の体積の低下を含む様々な脳萎縮が示されている。別の研究では、LLDは皮質の菲薄化と関連しており、これはうつ病発症時の年齢、性別、認知機能のレベルと関連していることが示されている。LLDにおける海馬体積の変化は、初期の神経変性疾患、血管疾患、(期間に関連した)うつ病の治療など、1つまたは複数の病態生理学的プロセスを反映している可能性がある。画像解析のメタアナリシスによると、LLDとAD患者はどちらも海馬体積と脳室拡大の異常を示している。

 認知症とうつ病に共通する経路として、血管疾患が考えられる。この複雑な関係を理解するためには、神経イメージングが不可欠である。AlexopoulosらはLLDの血管仮説を最初に述べ、脳血管疾患が前頭葉皮質下回路の構造的損傷の結果として抑うつ症状を誘発し、永続させる上で重要な役割を果たしているとしている。しかし、脳血管性うつ病の診断は、決定的な生物学的または神経解剖学的根拠がなく、論争の的となっており、この用語は臨床現場よりも研究現場で使用されることが多い。この診断は、主にMRI T2強調またはFLAIRでの白質病変増強、皮質下ラクナ梗塞、微小梗塞、微小出血、前頭葉灰白質および海馬萎縮などの神経画像所見に基づいている。これらの画像所見を伴うLLDは、「MRIで定義された血管障害」と呼ばれている。

機能イメージング

 機能画像検査は、非定型例、早期発症例、標準的な構造画像検査にもかかわらず、さらなる特異性が必要とされる不確かな症例では、臨床的な認知症評価に用いられている。このような状況で最も多く使用される機能画像は、FDG-PETまたはSPECTである。FDG-PET技術はグルコース代謝を示すもので、神経細胞やシナプスの活動と神経変性の代用になる。SPECTは、脳血流または灌流を実証するために放射性トレーサーを用いたCTを組み込んでいる。

 SPECTのような灌流イメージング技術は、うつ病と認知症を鑑別するための有望なアプローチを提供する可能性がある。Amenらは、うつ病、認知症、またはその両方と診断された4500人以上の被験者を対象に、SPECTを用いた灌流神経画像法を評価した。認知症の被験者では、うつ病の被験者と比較して扁桃体と海馬で脳血流が低下しており、これらの変化はうつ病と認知症の両方ある患者で拡大していた。全体的にSPECTは86%の精度でうつ病と認知症を区別した。

白質病変

 白質病変(WML)の病態生理は完全には解明されていない。一般的には、WMLは少なくとも部分的には小血管虚血によって引き起こされると考えられている。しかし、WMLが主要な血管危険因子(高血圧、高脂血症、糖尿病、心臓病、喫煙、肥満)を伴わない一部の患者に認められることを考えると、他の非血管因子が関与しているはずである。ある剖検研究では、大うつ病の既往歴のある20名の高齢者と年齢をマッチさせた対照者を比較した。剖検時には、対照群の3分の1以下であったのに対し、すべてのうつ病患者で深部WMLは虚血性であることが判明した。さらに、うつ病群では、非うつ病群に比べて背外側前頭前野に虚血性病変が有意に多く認められた。また、非うつ病群では、うつ病群に比べて、生存中での血管病変が多かった。病理組織学的解析では、虚血性深部WMLは梗塞、グリオーシス、軸索喪失、虚血性脱髄、またはこれらの組み合わせを示し、うつ病の血管仮説を支持した。

 ある多様式イメージング研究では、高齢者の地域居住者における晩期抑うつ症状と関連した脳MRIの特徴を評価し、白質病変、異方性比率(水の動きの指標)、灰白質体積を含む全脳変数を解析した。灰白質体積の減少は、両側の島と前帯状皮質で最も顕著であった。島皮質は以前に大うつ病性障害との関連が示唆されている。さらに、低灌流に高感度であることが知られている脳領域であり、高齢者のうつ病症状の脳血管パターンを支持するものであった。

 WMLの増大と認知機能の変化、LLDとの因果関係は依然として不明である。ある高齢者を対象とした集団ベースの研究では、10年間の地域居住者におけるWMLとCT上の皮質萎縮と、その後のうつ病や認知症の発症との関係を分析した。著者らは、WMLと側頭葉萎縮は独立して、うつ病と認知症の後の発症を予測していることを発見し、おそらく病原性の経路を共有していることを示唆している。認知症とLLDの間には、共有されているのか、異なる病態生理学的経路が存在するのかについては、かなりの議論が残っている。LLDにおける海馬萎縮の存在を支持するエビデンスはあるが、ある研究では[18F]フルテメタモールアミロイドPET所見に基づいて、LLDにおけるAβ病理は同定できないことが示されている。別の研究では、18F-フルテメタモールアミロイドPETを用いて皮質Aβを評価し、中等度から重度の治療抵抗性を有するうつ病患者では、頭頂部領域で健常対照者よりも18F-フルテメタモール標準取り込み値比が高いことを示した。また、中等度から重度の治療抵抗性を有するうつ病高齢者では、アミロイド負荷の上昇が楔前部、頭頂部、側頭部、後頭部で認められた。治療抵抗性の高いうつ病患者群のアミロイドPET所見は全体的にAD患者の典型的な所見に類似していた。したがって、高齢者における治療抵抗性うつ病は、AD関連の病態生理の初期変化を表している可能性がある。

CSFバイオマーカー

 Liguoriらは、認知症と未治療のうつ病を合併した高齢者(n = 256)の脳脊髄液(CSF)のADバイオマーカーと18F-FDG PET所見がADとLLDを区別できるかどうかを評価した。CSFを採取し、ベースライン時と2年間隔ごとにFDG-PETを実施した。著者らは、CSFのAβ42レベルがAD患者(範囲、82~528pg/mL)に比べてLLD(範囲、550~1204pg/mL)で有意に高いことを発見した。さらに、LLD患者のCSF ADバイオマーカー(Aβ42およびタウ蛋白)は対照群と同程度であった。18F-FDG PETについては、AD患者では側頭頭頂部の18F-FDG PET取り込み量が対照群およびLLD群に比べて有意に減少していたが、LLD群と対照群では同様の18F-FDG PET所見が得られた。LLD群では、様々な皮質および皮質下脳領域が関与するグルコース代謝低下の非特異的で不均一なパターンを示したことに留意すべきである。

神経ネットワーク

 構造的および機能的神経イメージング研究では、ネットワークダイナミクスにおける灰白質体積変化(ネットワークノード)、白質路の破壊(ネットワークエッジ)、安静時およびタスク関連の変化が解明されているが、認知機能障害とLLDの両方の病態生理と症状における機能的神経ネットワークの接続性の破壊の重要性を指摘する証拠が増えている。LLDに関与していることがわかっている内在性神経ネットワークには、デフォルトモードネットワーク(DMN)、エグゼクティブコントロールネットワーク、サリエンスネットワークなどがある。これらのネットワークは、安静状態(タスクをしていない状態)では活性化し、人が注意を必要とするタスクに従事しているときには不活性化し、タスク誘発性不活性化と呼ばれる。これらの内在性ネットワークの画像化には、機能的PETスキャンまたは安静時機能的MRIによる脳血流の評価が必要である。安静時には、機能的MRIでは脳領域内の局所血流または血中酸素濃度依存性の信号が増加するが、注意を要するタスクではこの信号が減少することが示される。

 増加している証拠は、DMNがLLDとADの間の接続の神経基盤である可能性を示唆している。最初にRaichleらによって記述されたDMNは、覚醒状態の休息、瞑想、自己内省的思考に関与しており、後部帯状皮質/楔前部、上前頭回、内側前頭前皮質、下頭頂葉、外側側頭頭頂皮質、角回、海馬、小脳を含む同期化された活動パターンを持つ特定の空間的に分散された脳領域が関与していると考えられている。

 Shelineらは、認知課題や感情課題の際にDMNが不活性化されないことが、うつ病におけるネットワークベースのメカニズムであると提案している。DMNの過剰活性化は、うつ病における否定的な反芻と関連している。否定的な反芻は自己内省的思考の一種であり、うつ病では初期および晩期によくみられる。診断の中核となる特徴ではないが、高レベルの反芻は、うつ病患者におけるより重度の抑うつ症状の予測因子である。大うつ病性障害では、前頭前野膝下部とDMNの間の機能的接続性が増加していることが示されており、抑うつ性反芻の神経基質であると考えられている。

 DMNの活動は、神経細胞とシナプスの活動の増加と相関し、Aβとおそらくタウの放出の増加とともに、認知症リスクの高い個人では、ADの病理を素因とし、伝播する可能性があるという仮説が立てられている。ピッツバーグ化合物B PETで確認されたAβ沈着を持つ認知的に正常な個人の1つの研究では、上昇したAβは、タスクがない場合でもDMNの機能的な接続性を混乱させたことがわかった。Aβ蓄積のある非認知症高齢者では、Aβプラークがない対照に比べて、楔前部と海馬の間の接続性が有意に低かった。したがって、異常なDMN機能的接続性とAD病理との間には、一方が他方を生むという双方向の関係があるように思われる。

ADとうつ病における神経イメージングの未来

 多くの疑問は未だ解明されていないが、神経イメージングは、認知症とLLDの複雑な病態生理的関係を理解し、バイオマーカーに基づく診断と治療の追求を支援するための有望で重要な手段である。

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