心房細動による心原性脳塞栓症予防のための抗凝固療法

心電図

 心原性脳塞栓症は心房細動に伴う塞栓症の中で最も多く、経口抗凝固療法が推奨されています。しかし、抗凝固療法は出血リスクの増加と関連しており、メリットとリスクの両方を考慮しなければなりません。今回、心房細動患者における塞栓症予防のための抗凝固療法について解説します。

背景

 心房内血栓の発生およびその後の塞栓症は、非弁膜症性および弁膜症性心房細動(AF)のどのような形態(発作性、持続性、永続性)でも起こりうる。虚血性脳卒中は心房細動に伴う塞栓症の最も頻度の高い病態である。全身および肺循環などの他の部位への塞栓症も起こるが、一般的にはあまり認識されていない。

 塞栓症リスクの結果として、心房細動のほとんどの非弁膜症患者には継続的な経口抗凝固療法が推奨される。しかし、抗凝固療法は出血リスクの増加と関連しており、使用を開始する場合には、利益とリスクの両方を考慮しなければならない。今回、心房細動患者における塞栓性イベントの予防のための抗凝固療法について解説する

抗凝固療法の影響

 多くの抗血栓薬(抗凝固薬および抗血小板薬)戦略が臨床試験で評価されている。これらの試験およびそのメタアナリシスは、血栓塞栓性イベントの中等度から高リスク(CHA2DS2-VAScリスク層別化スコア≧2)の非弁膜症性心房細動(AF)患者において、ワルファリンによる抗凝固療法は、プラセボと比較して許容可能な出血リスクで脳卒中の発生率を有意に減少させることを実証している。ただし、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬(NOACs、直接経口抗凝固薬(DOAC)とも呼ばれる)とプラセボとの無作為化試験は行われていない。非常に低リスク(CHA2DS2-VAScスコア0)および低リスク(CHA2DS2-VAScスコア1)の患者における経口抗凝固療法のベネフィット対リスク比は十分に研究されていない。患者とメリットとリスクを話し合った上で、CHA2DS2-VAScスコアが1の患者には一部で抗凝固療法を行っている。

CHADS2点数
うっ血性心不全1
高血圧1
年齢≥75歳1
糖尿病1
脳卒中、TIA、血栓塞栓症2
合計6
CHA2DS2-VASc点数
うっ血性心不全1
高血圧1
年齢≧75歳2
糖尿病1
脳卒中、TIA、血栓塞栓症2
血管疾患(心筋梗塞既往、末梢動脈疾患、大動脈プラーク)1
年齢:65歳~74歳1
女性1
合計9
CHADS2年間脳卒中発症率(%)
00.6%
13.0%
24.2%
37.1%
411.1%
512.5%
613.0%
CHA2DS2-VASc年間脳卒中発症率(%)
00.2%
10.6%
22.2%
33.2%
44.8%
57.2%
69.7%
711.2%
810.8%
912.2%

脳卒中リスクの低下

 抗凝固療法はベースラインのリスクに関係なく虚血性脳卒中(およびその他の塞栓性イベント)のリスクを約3分の2に低下させる。ある研究では、未治療患者における虚血性脳卒中の年間リスクは、CHA2DS2-VAScスコアが0、1、2の患者では0.2%、0.6%、2.2%であった。

 心房細動における脳卒中予防(SPAF)試験SPAF-I、SPAF-II、SPAF-III;コペンハーゲンAFASAK;ボストン地域心房細動抗凝固試験(BAATAF);Stroke Prevention In Nonrheumatic Atrial Fibrillillation Trial(SPINAF);Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation Trials(CAFA)では、4,000人以上の非弁膜症性心房細動患者をワルファリン、プラセボ、またはアスピリンに無作為に割り付け、調節用量ワルファリンによる抗凝固療法がプラセボと比較して臨床的な脳卒中リスクを有意に低下させることが実証された。全体として、調整用量ワルファリンは抗凝固療法を行わない場合と比較して脳卒中リスクを3分の2減少させ、期待される絶対的な有益性の程度はベースラインのリスクに依存する。

 ワルファリン対プラセボまたはアスピリンの試験は1990年代初頭に実施されたものであり、その知見が現在の診療に適用できない可能性があるという懸念が提起されている。ある観察研究(ATRIA)では、ワルファリンを服用している地域密着型の臨床実践コホートの患者では、すべてのCHADS2リスクスコア群でリスクが低かった(1年あたり0.25~4.60%の範囲。より最近のデータを評価した研究では、未治療患者の脳卒中の絶対リスクは年間約8%から4~5%に低下しているが、抗血栓療法に起因する相対リスクの低下は初期の研究と同じ範囲であることが明らかになっている。この低い絶対リスクで3分の2のリスク低減が臨床的に重要であると考えている。

 脳卒中リスクの低下に加えて、抗凝固療法を行わない場合と比較して、ワルファリンが脳卒中エピソードの重症化を抑え、30日以内の脳卒中死亡率を低下させるという証拠がある。

出血リスクの増大

 すべての抗血栓薬を使用する際の安全性に関する懸念事項は、出血、特に大出血のリスクの増大であり、これには入院、輸血、手術を必要とするイベントが含まれる。頭蓋内出血(ICH)は最も重篤な出血性合併症であり、死亡またはその後の大規模な障害の可能性が他の部位での出血よりも大幅に高い。最近のほとんどの研究では、このリスクは年間約0.2~0.4%、またはそれよりわずかに高い。このリスクは些細なものではないが、抗凝固療法を受けていないCHA2DS2-VASc≧2の大多数の心房細動患者における虚血性脳卒中のリスクよりも実質的に低い。

 非弁膜症性心房細動(INR3.0以上と定義)に対するワルファリンによる過剰抗凝固、脳卒中の既往、患者の年齢の上昇は、ICHを含む大出血の最も重要な予測因子の3つである。2005年から2010年の間に心房細動の診断を受けた16,000人以上の患者のコホートを対象に、最近の診療における出血リスクを評価した。現在、最近、過去、ワーファリンを服用していない場合の大出血の発生率は、100人年あたりそれぞれ3.8、4.5、2.7、2.9であった。しかし、大出血はICH、頭蓋外出血、消化管出血の合計であった。ほとんどの患者は、消化管出血や他のそれほど重篤ではない出血ではなく、ICHの増加と虚血性脳卒中の減少リスクのバランスを取りたいと考えている。したがって、本研究や他の研究では、抗凝固療法を受けていない心房細動患者における年間のICHリスクは0.2%と推定されており、ワルファリンによる抗凝固療法を受けるとそのリスクは約2倍になる。ほとんどの研究では、NOAC(直接トロンビン阻害薬と第Xa因子阻害薬の両方)による心房細動のリスクはワルファリンによる心房細動のリスクの半分以下であることが示されている。

患者リスクの評価

 リスク評価ツール(例えば、HAS-BLEDスコアリングシステムのような脳卒中減少の有益性や抗凝固療法による出血リスクの増加を評価するためのリスクスコア)は利用可能であるが、これらのツールは高い予測能力を持っていない。これは少なくとも2つの理由によるものと思われる。ツールに入力された患者のリスク因子は、それらに関連するイベント率という点では同等ではないこと、およびリスク因子の多くに関連するリスクは範囲を表していることである。例えば、CHA2DS2-VAScリスクモデルでは、65歳から74歳が1つのリスク因子である。しかし、65歳の男性のリスクは74歳の男性のリスクよりも低く、おそらくかなりの差がある。同じ評価は、どのような出血リスクスコアにも当てはまる。

 リスクモデルでは考慮されていない危険因子を予測する他の重要な因子がある可能性がある。そのような因子の一つとして、発作性心房細動の持続期間や頻度、あるいは肥大型心筋症、僧帽弁狭窄症、甲状腺機能亢進症などの他の診断が考えられる。慢性腎臓病は塞栓症の強い危険因子である。CHA2DS2-VAScリスクモデルに含まれていない理由の1つは、このモデルにつながった研究に重度の慢性腎臓病患者がほとんど登録されていないことである。

塞栓リスクの推定

 個々の患者における塞栓リスクは、上記で示したように不完全なツールを用いて推定される。しかし、現在の望ましいツールはCHA2DS2-VAScリスクモデルであると考えている。このリスクモデルでは、個々の患者は0、1、または≧2のスコアを持つことになる。

 各CHA2DS2-VAScスコア(例:0、1、または≧2)はリスクの範囲を表しており、CHA2DS2-VAScスコアが0、1、および2の場合、年間平均の脳卒中発症率は0.2、0.6、2.2%である。しかし、脳卒中率は、適切な方法論だけでなく、研究の設定(例:地域社会か入院か)、研究対象となる集団などによっても異なる場合がある。

 いくつかの研究では、単一の危険因子(CHA2DS2-VAScが男性で1、女性で2)を用いて虚血性脳卒中率を検討している。ある研究では、これらの患者の虚血性脳卒中率は年間1%未満であり、以前に報告されたものよりも低いことが示唆された。しかし、この研究では経口抗凝固療法を使用したことのある患者を除外している。したがって、リスクが低い方に偏っている可能性がある。別の研究では、単一の危険因子による虚血性脳卒中の発生率は、未治療の場合、年間約2.5~2.7%であり、65~74歳と糖尿病が最もリスクが高いことが明らかになったと報告されている。デンマークの全国規模のコホート研究では、単一の脳卒中危険因子を持つ虚血性脳卒中の発生率は年間約1.5%であった。このような患者では死亡率が高く、経口抗凝固薬の使用により脳卒中と死亡率の両方が低下した。脳卒中の危険因子が1つある患者におけるnet clinical benefit(NCB)分析では、無治療やアスピリン服用と比較してワルファリンが正のNCBを示していることが明らかになっている。同様の結論がロワールバレーの心房細動プロジェクトから報告されており、性別に関係のない脳卒中危険因子が1つでも脳卒中と死亡の有意なリスクをもたらし、経口抗凝固療法はアスピリンまたは抗血栓療法を行わない場合と比較して正のNCBが示されている。アスピリンの使用は、無治療と比較して陰性のNCBを示した。

出血リスクの推定

 HAS-BLED出血リスクスコアを含む経口抗凝固薬を服用している患者の出血リスクを評価するためのツールは、個々の患者における不正確な推定につながる。

頭文字症状点数
H高血圧1
A腎障害、肝障害 (1)1 or 2
S脳卒中1
B出血傾向または素因1
L不安定INRs (ワルファリン服用患者)1
E高齢 (年齢>65)1
D内服薬 (アスピリンまたはNSAIDs併用) または 過剰アルコール摂取 (各1点)1 or 2
   9

 出血リスクスコアの問題点の1つは、重症度の異なる出血を含む研究から作成されたことである。どのような出血でも死亡または重度の障害につながる可能性があるが、幸いなことに、ほとんどの出血はそうではない。この例外は頭蓋内出血(ICH)である。出血のリスクを推定するためには、ほとんどの患者がICHのリスクを重視していると考えられるが、それよりも少ない程度で、入院や輸血を必要とする出血や消化管出血のリスクを重視していると考えられる。前者(ICH)の重症度は虚血性脳卒中と同等であるが、後者の重症度は同等ではない。

 複数の観察研究および無作為化試験では、ワルファリンによる抗凝固療法に起因するICHのリスクは年間0.2~0.4%の範囲であると報告されている。しかし、以下のような臨床上の問題を有する患者では、そのリスクは有意に高くなる。

  • 出血に伴う血小板減少症または既知の凝固障害
  • 出血傾向、または最近手術を受けて出血の持続が疑われる患者
  • 経口抗凝固剤投与中に重度の出血(ICHを含む)を起こしたことがある。
  • 大動脈解離が疑われる
  • 悪性高血圧症
  • 抗凝固薬と抗血小板薬の併用

抗凝固療法へのアプローチ

 心房細動患者に対する抗凝固療法を選択する際には、以下の質問に順次回答していく必要がある。

  • 抗凝固療法を行うべきか?
  • 抗凝固療法が必要な場合、どの抗凝固薬を使用するか?
  • 経口抗凝固薬はどのように開始すべきか?

抗凝固療法の決定

 抗凝固療法はすべての心房細動患者において臨床的塞栓のリスクを低下させるが、抗凝固療法の使用は出血のリスクの増加と関連している。一般的に有益性はリスクを上回るため、塞栓リスクの最も低い患者を除くすべての患者に抗凝固薬の経口投与を一般的に推奨する。抗凝固療法の利点とリスクについては、各患者と慎重に話し合わなければならない。この話し合いを行うためには、臨床医は上記で説明したリスク評価のプロセスを理解する必要がある。CHA2DS2-VAScスコアが1の患者やスコアが0の患者が少数いる場合、患者の判断を助ける際には臨床的な判断が必要である。

CHA2DS2-VAScスコアが2以上

 CHA2DS2-VAScスコアが2以上の非弁膜症性心房細動患者には、経口抗凝固療法を強く推奨する。すべての研究は、CHA2DS2-VAScスコア≧2のほぼすべての心房細動患者において、抗凝固療法の有益性がリスクを有意に上回ると結論づけている。

 例えば、ATRIA試験では、1996年と1997年に外来データベースから同定された非弁膜症性心房細動患者13,559人を対象に、ワルファリンの臨床上の有益性(NCB)を評価した。NCBは、ワルファリンにより予防された血栓塞栓性イベントの年率からワルファリンにより誘発された頭蓋内出血(ICH)の年率を差し引いたものに重み付け係数を乗じたものと定義された。ベースケースモデルでは、ICHは虚血性脳卒中の影響の1.5倍として重み付けされ、相対的な症例死亡率を反映した。アウトカムは、ワルファリン群と非ワルファリン群(後者の約50%はアスピリンを服用していた)で、中央値6年間の追跡調査で評価された。NCBはCHADS2スコア2(100人年あたり1件のイベント予防)で有意になり、CHADS2スコアが高くなるにつれて徐々に増加した(CHADS2スコア4~6の場合、100人年あたり2.2件のイベント予防)。この関係は、CHADS2スコアが高い場合のICHリスクの増加と比較して、塞栓リスクの絶対的な減少がはるかに大きいことを反映している。

CHA2DS2-VAScスコアが1

 CHA2DS2-VAScスコアが1の患者については、著者と編集者のアプローチは異なっており、ある者は抗血栓療法を行わないことを推奨し、ある者は経口抗凝固療法を推奨し、ある者は選択された患者に対して治療を推奨している。特定の危険因子が存在するかどうかは、意思決定に影響を与えうる。特に、これらの検討では、高齢が最も重要な危険因子であるが、性別のみでは最も重要ではないかもしれない。これらの患者が抗凝固療法を行うか行わないかを選択する際には、臨床的判断が重要な役割を果たすことになる。

 これらの患者における最適なアプローチに関する不確実性は、少なくとも2つの問題の結果である。このような患者は臨床試験に登録されている患者が少なく、個々の危険因子(スコアが1になる可能性がある)に起因する塞栓のリスクは等しくない。女性と血管疾患は、糖尿病、高血圧、65~74歳よりもリスクが低いとされている。多くの専門家は、他の危険因子がない女性には抗凝固療法を行わない。血管疾患が塞栓リスクの独立した予測因子であるかどうかという問題は議論中である。

CHA2DS2-VAScスコアが0

 CHA2DS2-VAScスコアが0の患者には、経口抗凝固療法を行わないことを提案する。しかし、CHA2DS2-VAScスコアが1の患者と同様に、臨床的判断が意思決定に重要な役割を果たすことになる。

抗凝固薬の選択

 非弁膜症性心房細動に対して経口抗凝固療法を選択するほとんどの患者では、ワルファリンではなく、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬(NOACs、直接経口抗凝固薬またはDOACsとも呼ばれる;例:ダビガトラン(プラザキサ®)、リバーロキサバン(イグザレルト®)、アピキサバン(エリキュース®)、エドキサバン(リクシアナ®))を選択する。NOACの中でも、少なくとも2種類の抗凝固薬を使いこなすことを推奨する。薬物相互作用、慢性腎不全患者への投与、リバーロキサバンの食事との併用の必要性など、これらの薬剤の使用に関するさらなる情報については、別途検討する必要がある。

 これらのNOACによる抗凝固療法は、大規模ランダム化試験において、非弁膜症性心房細動患者において、調整用量ワルファリン(INR 2.0~3.0)と比較して、虚血性脳卒中と大出血の両方の発生率が同等かそれ以下であった。NOACの重要な利点としては、利便性(ルーチンでのINR検査が不要)、ICHリスクの相対的な減少率が高いが絶対的な減少率は小さいこと、食事との相互作用に対する感受性がないこと、薬物相互作用に対する感受性が著しく低下していることなどが挙げられる。欠点としては、慢性重症腎疾患患者における有効性と安全性のデータがないこと、血中濃度とコンプライアンスのモニタリングが容易に利用できないこと、コストが高いこと、予期せぬ副作用が後に明らかになる可能性があることなどが挙げられる。

 以下は、NOAC薬からワルファリンに変更して使用することが合理的であるか、あるいは必要とされる状況である。

  • すでにワルファリンを服用し、定期的なINR測定が可能な患者で、年間のINRが65%以上の治療域で良好にコントロールされている患者。これらの患者へのNOACの選択については議論中である。
  • あらゆるタイプの機械弁を有する患者、またはあらゆる原因で重度の僧帽弁狭窄症を有する患者。これらの患者は弁膜症性心房細動を有しており、NOACは投与すべきではない。
  • ダビガトラン、アピキサバンの1日2回投与に応じることが困難な患者で、リバーロキサバン、エドキサバンの1日1回投与が不耐症や高額のために使用できない患者。
  • NOAC製剤の投与により、許容できないほどの費用増が見込まれる患者。
  • 慢性重症腎疾患で糸球体濾過量が推定30mL/min未満の患者。ただし、アピキサバンは米国では末期腎疾患に対する使用が承認されている。
  • 酵素誘導性抗てんかん薬(フェニトインなど)を服用している患者、プロテアーゼ阻害薬をベースとした抗レトロウイルス療法を受けているHIV患者など、NOACが禁忌とされている患者。

支持となる証拠

 少なくとも3件のメタアナリシスでは、RE-LY(ダビガトラン)、ARISTOTLE(アピキサバン)、ROCKET AF(リバーロキサバン)試験の結果がプールされており、同様の結論に達している。NOAC薬(ワルファリンと比較して)には以下のような関連性がある。

  • 脳卒中/全身性塞栓症(オッズ比[OR]0.85、95%CI 0.74~0.99;絶対リスク低減0.7%)と大出血(OR 0.86、95%CI 0.75~0.99;絶対リスク低減0.8%)の有意な減少。
  • 出血性脳卒中の有意で顕著な相対的減少(相対リスク[RR] 0.48、95%CI 0.36-0.62)と全死亡率の有意な減少(RR 0.88、95%CI 0.82-0.96)を示した。

 これらのメタアナリシスでは、NOAC薬で大出血が減少する傾向がみられた(相対リスク0.86、95%CI 0.72-1.02、0.80、95%CI 0.63-1.01)。

 ENGAGE AF-TIMI 48試験(エドキサバン)の結果を含む追加のメタアナリシスでも、同様の結論が得られている。2014年のコクランレビューでは、心房細動患者における第Xa因子阻害薬(例:アピキサバン、ベトリキサバン、ダレキサバン、エドキサバン、イドラパリン、リバーロキサバン)とワルファリンを比較し、前者の方が脳卒中および全身性塞栓性イベントの発生率が低いこと(OR 0.81、95%CI 0.72-0.91;絶対率はそれぞれ2.5対3.2人)、死亡率およびICHの発生率が低いことが示された。2014年に行われた2つ目のコクランレビューでは、直接トロンビン阻害薬とワルファリンを比較した研究が評価され、血管死と虚血性イベントのオッズに有意差は認められなかった。出血性脳卒中を含む致死的および非致死的な大出血イベントは、これらの薬剤では頻度が低かった(オッズ比0.87、95%CI 0.78-0.97)。

 これらのメタアナリシスは、ほとんどの症例においてNOAC薬(例:直接トロンビンおよび第Xa因子阻害薬)がワルファリンよりも好ましいという考えを支持するものである。これらのメタアナリシスは、各薬剤の相対的な長所と短所を直接比較しているわけではなく、また、異なる薬剤が安全性と有効性の点で同等であることを示しているわけでもない。

 2013年に行われたRE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48件ランダム化試験のメタアナリシスでは、NOAC薬の方が出血性脳卒中の発生率が低かった(RR 0.49、95%CI 0.38~0.64)。集約されたICH(主に硬膜下出血と出血性脳卒中を含む)も同様に減少した(RR 0.48、95%CI 0.39-0.59)。ICHはしばしば致死的なものであるため、これは非常に重要な知見である。

 NOAC薬の相対的な有効性と安全性に関しては、NOAC薬を直接比較した無作為化試験は発表されていない。初期に発表された観察研究には多くの欠陥があった。厳格な大規模観察研究では、アピキサバンを処方された39,351人の患者と、同数のリバーロキサバンを投与された同程度の患者を対象に転帰が評価された。虚血性脳卒中または全身性塞栓症の発症率は、2剤でそれぞれ1000人年あたり6.6および8.0であった(ハザード比[HR] 0.83、95%CI0.68-0.98)。消化管出血や頭蓋内出血の発生率はアピキサバンの方が低かった(1000人年あたり12.9人対21.9人[HR 0.58、95%CI 0.52-0.66])。未測定の交絡因子が存在する可能性があるため、この情報を臨床実践の明確な指針とすることには消極的である。

 これらのNOAC薬(ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン)による抗凝固療法は、大規模無作為化試験において、非弁膜症性心房細動患者において、調整用量ワルファリン(INR2.0~3.0)と比較して、虚血性脳卒中と大出血の発生率が同等かそれ以下であった。NOACの重要な利点としては、利便性(ルーチンでのINR検査が不要)、ICHリスクの相対的な減少率が高いが絶対的な減少率は小さいこと、食事との相互作用の影響を受けにくいこと、薬物相互作用の影響を著しく受けにくいことなどが挙げられる。欠点としては、慢性重症腎疾患患者における有効性と安全性のデータがないこと、血中濃度やコンプライアンスのモニタリングが容易に利用できないこと、コストが高いこと、予期せぬ副作用が後に明らかになる可能性があることなどが挙げられる。

抗凝固薬の開始

 ワルファリンの開始手順が利用可能である。すべての患者は治療開始前にINRを測定すべきである。

 NOAC薬のいずれかを処方された患者に対しては、推奨用量を確認し、Lexi-Compのような信頼できる医薬品情報一覧を参照することを勧める。

抗凝固薬使用の増加

 長年にわたり有効性が実証されているにもかかわらず、抗凝固薬治療の基準を満たす非弁膜症性心房細動患者の多くが治療されていないことがエビデンスから示唆されている。患者および/または医療提供者の要因が関与している可能性がある。治療ガイドラインの遵守率は50%と低く、中・低所得者層では問題はより深刻であると報告されている。脳卒中予防における教育的介入の役割に関する小規模な研究では、このようなアプローチを支持する強力な証拠は見つかっていない。

 IMPACT-AF試験では、中所得国5カ国の患者2,281人を、経口抗凝固薬の使用または通常のケアに関するカスタマイズされた多面的で多レベルな教育介入に無作為に割り付けた。介入には教育、定期的なモニタリング、およびフィードバックが含まれ、患者とその医療提供者の両方が対象となった。患者の約78%がビタミンK拮抗薬を投与されていた。12ヵ月の追跡期間中央値では、介入群と対照群で経口抗凝固薬の使用量が増加した(ベースライン時68%→80%、対照群64%→67%)。群間の変化の絶対差は9.1%(95%CI 3.8~14.4)であった。脳卒中の副次的転帰は介入群で減少した(ハザード比0.48、95%CI 0.23-0.99)。

抗凝固療法の代替療法

 抗凝固薬単剤療法は,アスピリンやアスピリンと他の抗血栓薬の併用療法と比較して,血栓塞栓症のリスクを有意に低下させる。非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬(NOAC)が利用可能なため、非弁膜症性心房細動(AF)患者の血栓塞栓イベントを予防するための予防療法としてアスピリンを推奨しない。

アスピリン単剤療法

 心房細動患者における血栓塞栓イベントの予防のための単剤療法としてのアスピリンの使用は、エビデンスから支持されていない。リスクの非常に低い患者(CHADS2 = 0)においてアスピリンが妥当な抗血栓療法の単剤療法となりうるかどうかという問題は、個々の試験ではそのような患者がほとんど登録されていないため、十分に検討されていない。2007年のメタアナリシスでは、アスピリンはプラセボまたは無治療と比較して脳卒中のリスクを約20%減少させたが、この効果は統計的に有意ではなかった(相対リスク減少率19%;95%CI -1.0~35.0)。さらに、アスピリンは脳卒中の障害リスクを減少させる効果はほとんどなかった。

 アスピリンの有用性を疑問視する追加の証拠は、CHADS2スコアが1以上のすべての心房細動患者において、ワルファリンと比較して血栓塞栓リスクの低減効果が一貫して実質的に低いことを示すランダム化試験から得られている。その差の大きさは、6つの予防試験の患者別メタアナリシスで示されている。ワルファリン治療を受けた患者は虚血性脳卒中を経験する可能性が有意に低かった(100人年当たり2.0対4.3、ハザード比0.55、95%CI 0.45-0.71)。このメタアナリシスでは、アスピリンと比較したワルファリンによる大出血の絶対率増加は、100患者年あたり0.9イベント(100患者年あたり2.2対1.3イベント)であった。リスクの増加、特に頭蓋内出血のリスクは、主に国際標準化比(INR)が3.0を超える患者で発生し、INRが5.0を超えるとリスクが極めて高くなる。

 スウェーデン国立患者登録の心房細動患者49,447組を対象とした観察研究(2014年)では、アスピリンによる治療は、無治療に比べて脳卒中および血栓塞栓症の発生率が高いことと関連していた。

その他の抗血小板療法

 NOAC薬のランダム化試験に先立ち、低用量ワルファリン+アスピリン、アスピリン+クロピドグレルなど、さまざまな抗血小板療法レジメンを用いたワルファリン(またはアスピリン)単剤療法の代替療法が研究された。

 心房細動患者における二剤抗血小板療法の安全性と有効性については、2つの大規模無作為化試験で検討されている。ACTIVE Wはクロピドグレル+アスピリンとワルファリンを比較し、ACTIVE AはビタミンK拮抗薬による抗凝固療法の候補ではない患者を対象にクロピドグレル+アスピリンとアスピリン単独を比較した。2つの試験では、すべての患者が心房細動と1つ以上の脳卒中の危険因子を有していた。両試験の主要エンドポイントは、複合アウトカム(脳卒中、全身性(非中枢神経系)塞栓術、心筋梗塞、血管死のいずれかの最初の発生)であった。

 ACTIVE W試験では、クロピドグレル(75mg/日)とアスピリン(75~100mg/日)の併用療法、またはビタミンK拮抗薬による抗凝固療法(目標INR 2.0~3.0)に無作為に割り付けられた6,706人の患者が含まれた。主要エンドポイントは複合アウトカム(脳卒中、全身性[非中枢神経系]塞栓術、心筋梗塞、血管死のいずれかの初回発生)であった。ワルファリン投与で大出血のリスクが低くなる傾向がみられた。

 ACTIVE A試験では、ワルファリン抗凝固療法の候補とならなかった心房細動患者7,554人が含まれ、クロピドグレル(75mg/日)とアスピリン(75~100mg/日)の併用療法、または同量のアスピリン単独療法にランダムに割り付けられた。患者がワルファリンの候補とみなされなかった理由には、ワルファリン投与が不適切であるという医師の判断(50%)、出血のリスクがあること(23%)、患者の強い嗜好(26%)が含まれていた。ACTIVE Aでは、過去6ヵ月間に消化性潰瘍疾患の既往がある場合、重篤な血小板減少症がある場合、過去に頭蓋内出血を起こしたことがある場合、アルコール依存症が継続している場合には、参加が除外された。主要エンドポイントはACTIVE Wと同様に、脳卒中、全身性(非中枢神経系)塞栓症、心筋梗塞、血管死の初回発生であった。追跡期間中央値3.6年後、クロピドグレルとアスピリンの併用療法を受けた患者では、主要複合エンドポイントの年間発生率が有意に低く(6.8%対7.8%、相対リスク[RR] 0.89、95%CI 0.81-0.98)、これは主に脳卒中の減少(2.4%対3.3%、RR 0.72、95%CI 0.62-0.83)に牽引されていることが示された。一方、二剤抗血小板療法では、大出血の発生率が有意に増加した(2.0対1.3%/年、RR 1.57、95%CI 1.29-1.92)。

 アスピリンにクロピドグレルを追加することの臨床的有益性(アスピリン単剤療法と比較して)は、2つのACTIVE試験のデータ解析で評価された。虚血性脳卒中相当量の予防と定義した場合、併用療法には有意ではないわずかな有益性があった(治療期間100患者年あたりのイベント数0.57;95%CI -0.12-1.24)。

 抗血小板二剤療法は、抗凝固療法を行うことができないハイリスクの心房細動患者においては、アスピリン単独療法に代わる合理的な代替療法となりうる。NOACが利用できるようになったことで、このような状況は少なくなっているはずである。抗血小板療法と経口抗凝固療法の併用は出血のリスクが似ていることに留意すべきである。したがって、出血のリスクがあるため経口抗凝固療法の候補にならない患者もまた、二重抗血小板療法の候補にはならない。

アスピリンと低用量ワルファリンの併用

 調整用量ワルファリンとは対照的に、非弁膜症性心房細動患者の脳卒中リスクを低下させるために、低用量ワルファリン(1.25mg/日または目標INR 1.2~1.5)とアスピリン(300~325mg/日)を併用すべきではない。塞栓症のリスクが高い心房細動患者1,044人を対象としたSPAF-III試験では、低用量ワルファリン+アスピリンの方が抗凝固療法/調整用量ワルファリンよりもはるかに高い罹患率と死亡率を示した。

アスピリン+フル用量ワルファリン

 アスピリン+フル用量ワルファリンの併用がワルファリン単独よりも有効性が高いかどうかという問題については、これまで十分な研究がなされなかった。心血管疾患を有する患者または高リスクの患者の割合が高いSPORTIF試験のポストホック解析では、ワルファリン(または第Xa因子阻害薬キシメラガトラン)とアスピリンの併用療法は、ワルファリン単独療法と比較して、脳卒中または全身性塞栓症の発生率を低下させなかった。