記憶障害の自覚がある高齢者における血漿Aβ42/40比と認知機能低下の評価

アルツハイマー病脳

 アルツハイマー病のバイオマーカーにはアミロイドPET、髄液Aβ42/40比などがありますが、費用が高く侵襲的であるため、簡易スクリーニングには適しませんでした。血漿中のAβ42/40比は簡便に行えるというメリットがありますが、これまで精度が低い問題がありました。最近、精度の高い検査技術が開発され、血漿中Aβ42/40比が注目されています。本記事では記憶障害の自覚がある高齢者における血漿Aβ42/40比と認知機能低下の関係を調べた論文をまとめました。

JAMA Netw Open. 2020 Dec 1;3(12):e2028634. doi: 10.1001/jamanetworkopen.

キーポイント

質問:血漿アミロイドβ42/40(Aβ42/40)は、記憶障害の自覚がある地域居住高齢者の認知機能低下と関連しているか?

回答:無作為化臨床試験参加者483人を対象としたこのコホート研究では、血漿中のAβ42/40比の低下は、複合認知スコアおよびMMSEスコアの経時的な低下と有意に関連していた。

意義:本研究では、血漿Aβ42/40の低値は、経時的な認知機能低下と関連しており、このバイオマーカーは認知機能低下のリスクがある人を識別するために、より複雑で高価な測定法に代わるものとして使用される可能性が示唆された。

要旨

重要性:アミロイドβ(Aβ)ペプチドの血漿中測定は認知機能と関連しているが、認知機能の低下の識別能を示す証拠はまだ乏しい。

目的:記憶障害の自覚のある地域居住高齢者の血漿Aβ42/40と認知機能の経時的低下との関連を調査することを目的とする。

デザイン、設定、参加者:本多施設コホート研究は、5年間のMultidomain Alzheimer Preventive Trial(MULTidomain Alzheimer Preventive Trial: MAPT)試験のボランティアのデータを用いて行われた。参加者は70歳以上の高齢者で、観察期間は3.9年(2.0~4.0年)であった。参加者の募集は2008年5月に開始し、2011年2月に終了した。フォローアップは2016年4月に終了した。データ解析は2020年4月から10月に実施した。

対象:血漿Aβ42およびAβ40は、448人の参加者(92.8%)で12ヵ月後に、残りの参加者で24ヵ月後に測定された。Aβ測定の開始を本試験のベースラインと定義した。

主要アウトカムと測定項目:認知機能は、MMSE、Clinical Dementia Rating(CDR)、sum of boxes(CDRの各点数を加算したもの)、Alzheimer Disease Cooperative Study-Activities of Daily Livingの4つのテストに基づいた複合認知スコアにより、12、24、36、48、60ヵ月後に評価された。線形混合効果回帰分析が行われた。

結果:合計483人(中央値[IQR]年齢76.0[73.0~80.0]、女性286人[59.2%])を分析した。そのうち、161人(33.3%)が低血漿Aβ42/40(≦0.107)に分類された。年齢、性別、教育、肥満度指数、老年期うつ病尺度スコア、アポリポ蛋白E ε4遺伝子型、MAPT介入群を調整した後、低血漿Aβ42/40は、複合認知スコアのより顕著な低下と関連していた(調整後群間平均差。-0.20、95%CI、-0.34~-0.07;P = 0.004)。また、MMSEスコアの低下(調整後グループ間平均差。-Aβ42/40比が0.107より大きい群と比較して、追跡期間中のMMSEスコアの低下(-0.59;95%CI、-1.07~-0.11;P = 0.02)を認めた。

結論と関連性:本研究では、血漿Aβ42/40が低いほど、認知機能(複数のアウトカムで測定)の経時的な低下が顕著であることが示された。この結果から、血漿Aβ42/40は、PETや脳脊髄液(CSF)測定など、より複雑で高価な測定法の代替として、認知機能低下のリスクがある人を特定するために用いられる可能性があることが示唆された。

背景

 アミロイドβ(Aβ)ペプチドの脳内蓄積は、アルツハイマー病(AD)の生理的背景と密接に関連していることが知られている。低コスト、低侵襲、高速で信頼性の高いマーカーを求めて、Aβの血漿測定は、Aβの状態を決定する上でPETイメージングやCSF測定と同等のマーカーとして最近浮上してきた。最近では、高精度の免疫沈降法と液体クロマトグラフィー質量分析法により、血漿中のAβペプチドの信頼性の高い測定値が得られているが、このマーカーと臨床的認知転帰との関連性についての調査はほとんど行われていない。

 血漿Aβと認知機能との関連は、以前に横断的解析や縦断的解析で示されているが、約10年前の発表では、個々の血漿Aβ測定の精度が低いことが示されている。信頼性の高い手法を用いて高齢者の縦断的コホートを対象に認知機能との関連性を調べた研究はまだ少なく、方法論的にも複数の違いがあり、コンセンサスを得るには至らなかった。

 本研究の目的は、記憶障害の自覚を有する地域居住高齢者を対象に、血漿中Aβ42/40と認知機能低下との関連を経時的に調査することである。筆者らは、Aβ42/40の状態が地域居住高齢者における認知機能の経時的変化と関連している可能性があり、Aβ比が低いほど認知機能の低下が顕著になるという仮説を立てた。

方法

スタディデザインと母集団

 本コホート研究では、フランスとモナコの地域居住高齢者を対象に実施されたMultidomain Alzheimer Preventive Trial(Multidomain Alzheimer Preventive Trial:MAPT)のデータを用いている。参加者は4つのグループに割り付けられ、ω-3多価不飽和脂肪酸(PUFA)の補給、マルチドメイン介入(認知訓練、栄養カウンセリング、身体活動のアドバイスに基づく)、2つ両方、介入なし(この場合はプラセボカプセルの摂取)の4つのグループに分けられた。介入期間は3年間で、その後、さらに2年間の観察期間(その間介入なし)が設けられた。参加者の募集は2008年5月に開始され、2011年2月に終了した。フォローアップは2016年4月に終了した。

 まとめると、包含基準は70歳以上、神経認知障害(MMSEスコア24点以上)を呈していないこと、以下のうち少なくとも1つを呈していることであった。記憶障害の自覚、日常生活における1つの道具的活動(ADL)を行うことができないこと、歩行速度が遅いこと(4mの通常歩行テストで0.8m/s未満)。参加者は、参加前の6ヵ月間にω-3 PUFAサプリメントの使用を回答していた場合は組み入れられなかった。もともとMAPTに含まれていた1,680人の個人から、利用可能な血液サンプルを持つ483人が血漿Aβを測定していたため、本研究に含まれている。

測定

血漿Aβ42およびAβ40は、448人の参加者(92.8%)が12ヵ月後、35人の参加者(7.2%)が24ヵ月後に測定された(ベースラインおよび12ヵ月後にサンプルが入手できなかったため)。

アウトカム指標

 アウトカムは毎年測定され、4つのテストに基づく複合認知スコア、MMSEスコア、Clinical Dementia Rating (CDR)、 sum of boxes、Alzheimer Disease Cooperative Study-ADL (ADCS-ADL)スコアで構成された。複合認知スコア(数値が高いほど認知機能が向上する)は、MMSEの10のオリエンテーション項目、数字記号代入テスト、自由想起テストと手がかり選択的想起テストの自由想起と総想起、カテゴリー命名テストの4つのzスコアの平均値で構成されている。CDR sum of boxesは、6つの領域(記憶、見当識、判断と問題解決、コミュニティ問題、家庭と趣味、パーソナルケア)を評価するもので、0~3の範囲で個別に点数化されている(したがって、最高点は18点となり、点数が高いほど機能が低下していることを示す)。最後に、ADCS-ADLスケールは0~45点で、点数が高いほど機能が改善していることを示す。

潜在的な交絡因子 

 潜在的交絡因子は、年齢(連続変数)、性(男性 vs 女性)、学歴(卒業証書なし、初等教育修了証、中等教育、高校卒業証書、大学レベル)、体格指数(BMI)、MAPT群への割り付け(ω-3補充を伴うマルチドメイン介入;プラセボを伴うマルチドメイン介入;ω-3補充単独;プラセボ単独)、ベースライン時のCDR状態(CDRスコア0、0.5、または≧1)、老年期うつ病尺度(GDS)スコア、アポリポ蛋白E(APOE)ε4遺伝子型(キャリア vs 非キャリア)で構成された。

統計解析

 血漿中のAβ状態を決定するための合意された範囲が文献に存在しないため、代替カットオフとしてAβ42/40の25%パーセンタイルを用いた感度解析を行った(低Aβ、≤0.103)。さらに、Aβと認知転帰の両方に対するMAPT介入の潜在的な効果を除外するために、カットオフ値0.107を用いた感度解析をプラセボ群(n = 122)に限定して行った。感度解析は、血漿Aβを連続変数として、先に報告されたモデルと同じ潜在的交絡因子を含めて実施された。これらの解析では、Aβ42/40の値が極めて高い(平均値より12SDs以上高い)ため、1名の参加者が除外された。

 ベースライン時のCDRスコアが1未満の参加者における血漿中Aβ42/40とCDR状態の悪化との関連を調べるために、既に説明したのと同じ調整モデルを考慮して、Cox比例ハザードモデルを実施した。最初のイベントまでの時間は、ベースライン時の認知的に正常(CDRスコア0)から軽度認知障害(MCI;CDRスコア0.5)に変化する時間間隔、またはベースライン時のMCIから大規模認知障害(CDRスコア≧1)に変化する時間間隔として決定された。イベントのない参加者は、最後のCDR評価の訪問時に打ち切られた。比例ハザード仮定は、Kolmogorov-type supremum検定を用いて検定され、P > 0.05は仮定の非違反とみなされた。解析は、SASバージョン9.4(SAS Institute)を用いて、P < 0.05の有意水準で2両側検定を用いて行った。データ分析は、2020年4月から10月まで実施した。

結果

サンプルの特性評価

 調査対象者483名(年齢中央値:76.0[73.0~80.0]歳)のうち、女性286名(59.2%)、大卒128名(26.9%)で、血漿中Aβ42/40(≦0.107、以下Aβ+)と判定された。161人(33.3%)が血漿Aβ42/40(≦0.107、以下Aβ+)が低いと分類された。Aβ+群は、Aβ-群(すなわち、Aβ42/40>0.107の群)と比較して、年齢が高く(中央値[IQR]年齢、77.0[73.0-80.0]年 vs 76.0[73.0-80.0]年;P=0.02)、男性が多く(80[49.7%] vs 117[36.3%];P = 0.005)、APOEε4キャリアが多かった(60[40.3%] vs 61[21.1%];P < 0.001)。追跡期間中央値(IQR)は3.9年(2.0~4.0年)であった。

血漿Aβ変化による転帰の経時変化

 追跡期間中、両群ともに複合認知スコアは有意に低下し、CDR sum of boxesは増加した。複合認知スコアによる認知機能の低下は、Aβ+群の方がAβ-群よりも顕著であった(調整後群間平均差-0.20、95%CI、-0.34~-0.07;P = 0.004)。同時期に、MMSEスコアはAβ+群で有意に低下し、Aβ-群では安定しており、群間で有意差があった(修正群間平均差。-0.59;95%CI、-1.07~-0.11;P=0.02)。両群ともADCS-ADLスコアは経時的に有意な減少を示したが、群間の有意差は認められなかった。潜在的な交絡因子としてAPOE ε4を含まない調整モデルでも、同様の知見が得られた。

 血液検査時のCDRスコアが0で、CDRスコアの他の縦断的尺度を少なくとも1つ持っていた212人のうち、141人(66.5%)がMCIに移行した。血液検査時にMCI(CDRスコア0.5)を有し、他の縦断的なCDRスコアの測定値が少なくとも1つあった268人のうち、19人(7.1%)が追跡期間中に認知症に移行した。認知症イベントの頻度は459人中160人(34.9%)であった。Aβ+群の参加者(主なカットオフ値0.107による)は、Aβ-群と比較してCDR悪化のハザードが有意に高いわけではなかった。

Aβ42/40

Aβ42/40最低分位をカットオフとした感度分析

 Aβの状態を分類するために最も低い四分位を用いた結果、120人(24.8%)の参加者がAβ+(Aβ42/40、0.103以下)に分類された。このグループは、Aβ42/40が0.103より大きい参加者と比較して、高齢(中央値[IQR]77.0[73.0-80.5]年 vs 76.0[73.0-80.0]年;P = 0.02)であり、女性が少なく(57[47.5%] vs 229[63.1%];P = 0.003)、APOE ε4キャリアが多かった(48[41.7%] vs 73[22.6%];P < 0.001)。Aβ+群では複合認知スコアの低下がより顕著であった。MMSEはAβ+群でのみ低下した。さらに、この群ではCDR sum of boxesの増加がより顕著に観察された。Aβ状態の代替カットオフ値0.103を用いたCox解析では、Aβ+群とAβ-群でCDR悪化のハザードに差は認められなかった。

感度分析:MAPT対照群に限定

 MAPT試験で介入を受けなかった参加者のみを分析し(サンプルを122人に減らし、検出力の低下を示唆)、カットオフ値を0.107とした場合、50人(41.0%)がAβ+と考えられた。この群では、Aβ-群と比較して記述的特徴に差は認められなかった。混合モデルによる結果はMMSEスコアについても同様であり、Aβ+群では減少し、Aβ-群では時間の経過とともに安定していた。両群(Aβ+群とAβ-群)では、複合認知スコアとADCS-ADLスコアの経時的な低下はグループ内で有意であったが、グループ間では有意な差は認められなかった。CDR sum of boxesはAβ+群でのみ悪化し、グループ間の有意な調整平均値の差は認められなかった。

血漿Aβ42/40を連続変数とした感度解析

 連続変数として分析したところ、血漿Aβ42/40は追跡期間中の複合認知スコアと正の相関を示し、血漿Aβ42/40が低い参加者では複合認知スコアの経時的な低下がより顕著であることが示された(調整済みβ=5.51;95%CI、1.35~9.67;P = 0.009)が、APOE ε4遺伝子型を追加調整した後では結果は統計的に有意ではなかった(β=4.22;95%CI、-0.17~8.62;P = 0.06)。APOE ε4遺伝子型を含まない調整モデルでは、MMSEスコアについても有意な関連が観察された(調整済みβ = 18.32;95%CI、3.44~33.20;P = 0.02)。しかし、APOE ε4遺伝子型を追加調整したモデルでは、フォローアップ終了時のすべての転帰について有意な関連は観察されなかった。

考察

 本研究では、地域居住高齢者における血漿Aβ42/40の状態と認知機能低下との関連を調査し、血漿Aβ42/40の低値は、追跡期間中央値3.9年の間に認知機能のより顕著な低下と関連していることを明らかにした。しかし、このバイオマーカーはADCS-ADLスコアの変化とは関連していなかった。結果は別のカットオフ値で確認された。MAPT試験の対照群に限定した感度解析では、MMSEスコアに関する有意な結果が確認された。

 これらの重要な知見は、このトピックに関する先行研究と一致している。高齢者の血漿Aβ測定値と認知機能のアウトカムを調査した最初の縦断的研究では、血漿Aβ42/40が低いと、中央値3.7年の追跡調査後にMCIまたはADのリスクが高く、9年間で認知機能がより顕著に低下することが示唆された。対照的に、ベースラインの血漿Aβ42とAβ40の値が高かった場合は、約4.5年間追跡調査を行った高齢者のサンプルにおいて、複数の認知領域におけるより迅速な低下と関連していた。しかし、すべての研究で血漿Aβと認知機能の低下やMCIやADへの転換との間の縦断的な関連を特定できたわけではない。

 最近では、血漿Aβと臨床的認知転帰との関連性が、いくつかの横断的研究で血漿Aβの解析技術の向上により検討されており、その結果、高齢者の間で混合した所見が確認されている。血漿Aβ42/40比はIulitaらでは調査されていないが、血漿Aβ42とAβ40単独での低値は、リスクのある個人とADの可能性があると診断された個人のコホートにおいて、3年間の認知機能の低下と関連していることが明らかになった。一方、AD患者を対象とした研究では、2年間の追跡調査で血漿Aβ42/40とMMSEスコアとの関連は認められなかった。

 以上のことから、本研究から得られた証拠は、血漿Aβ42/40は、記憶障害に懸念のある地域居住高齢者の認知機能低下を識別することが可能であることを示唆している。この分野はまだ始まったばかりであるが、筆者らの知見は、研究における血漿Aβの潜在的な有用性を支持するものである(例えば、臨床試験のためのリスクの高い個人の選択や、他の臨床マーカーと並んでの代理エンドポイントとしての使用など)。このバイオマーカーの臨床治療における有用性(すなわち、診断の信頼性を高めたり、治療戦略を決定したり、あるいは個人の脳内Aβ沈着状態に関する追加情報を提供したりすること)については、さらなる調査が必要である。

強みと限界

 本研究には複数の強みがある。筆者らは複数の認知転帰を評価し、血漿Aβの最近の改良された測定技術を用いた。さらに、縦断的アプローチと比較的大規模なサンプルサイズは追加の強みである。しかし、いくつかの限界も挙げられる。これは無作為化臨床試験の二次解析であった。しかし、MAPT介入は認知に影響を与えず、介入群への割り付けは解析の交絡因子として含まれていた。ベースラインのサンプルが入手できなかったため、血漿中のAβペプチドはMAPT参加者のサブサンプルでのみ評価されたが、組み入れから1年後または2年後に評価された。MAPT参加者のいくつかの特徴は、本研究のサンプルと含まれていないサンプルとの間で類似しておらず、これは潜在的に選択バイアスである可能性がある。通常、長期追跡調査で見られるように、すべての時点ですべての参加者が測定できるわけではなかった。さらに、MAPTの対照群に限定した感度分析は、より小さなサンプルで実施されたため、限られた統計力を示した。したがって、感度分析の結果は注意して解釈されるべきである。最後に、本研究の参加者が特に高い教育レベルを示したことに言及する必要がある。

結論

 世界的に平均寿命が延びる中で、認知機能低下の早期マーカーを特定することへの関心が高まっており、認知機能低下を予測する可能性のあるバイオマーカーが注目されている。本研究では、血漿Aβ42/40の低値は、地域住民である高齢者の4年間の追跡調査において、複数のアウトカムで測定される認知機能のより顕著な低下と縦断的に関連していることが示された。中枢性と末梢性のAβ負荷はダイナミックなバランスを保っているという先行研究からのエビデンスを受けて、血漿Aβ42/40は、PETスキャンやCSFのAβ負荷などのより複雑で高価な測定法に代わる、認知機能低下のリスクがある人を識別するために用いられる可能性が示された。血漿Aβの状態を決定するための一般的なカットオフ値は、今後の調査で決定されるべきである。臨床実践や公衆衛生における有用性を確認するためには、追跡期間が長く、複数の認知指標を対象とした更なる研究が必要である。

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yshima脳神経内科医
認知症専門医の資格を持つ脳神経内科医です。 神経内科専門医・指導医、総合内科専門医・指導医、認知症サポート医。 M.D., Ph.D.